Строение гормонов — роста, старения, млеко-питания

Изменено: 18.07.2019 Posted on

Строение биополимеров и белков можно представить, начиная с их моно-олигомеров, аминокислот и гормонов[1]. Гормоны химически представляют СНО-производные, стероиды и полиен-ненасыщенные и N-содержащие производные (амино)кислот и пептидов. Они  часто общи для нас, позвоночных, растений и одноклеточных организмов, развивая с бактерий 3,5 млрд лет назад функции типа сигналов и гормонов, за 500 млн лет филогенеза  животных (Баррингтон, 1987). Часто гомологичный гормон высших позвоночных обладает способностью воспроизводить физиологические эффекты у низших, обратно реже[2].

Система может следовать «модели рук/тетрапод», 4х5 био-элементов и АК из «элементов первой руки» (HCNO+S) и строиться по принципу роста их масс (А и М), по Менделееву. Главным для них является отношение к воде, гидро-фильность и фобность, ОН- и СН-части.

Уже  малые молекулы химических соединений, при температуре тела и атмосферном давлении м.б. в газообразном состоянии и выполнять в организме,   ткани и клетке   сигнальные функции (как Газотрансмиттеры -СМГВ, эндогенные или, как кислород, извне, м.б.растворены в биологических жидкостях, плазме крови, выделяясь с выдыхаемым воздухом, отрыжкой или кишечными газами).  CO — угарный газ, NO- окись азотасероводород H2S имеют Мг 28, 30 и 34, м.б. связаны с составом воздуха с Мг 29, чуть легче и тяжелее его, определяя ориентацию и перенос вверх и вниз, как газомодуляторы и трансмиттерам (см.ОВ и в конце стр.), близкие им закись азота N2O, NOx в пробирке с культурой ткани или с белками-ферментами и их субстратами как «потенциальные кандидаты в эндогенные газы» или  газотрансмиттеры или сигнальные молекулы (L. Li и P. K. Moore в 2007  включал аммиак и закись азота[1]ацетальдегидоксид серы (IV) с Мг 44 и 64, подобные СО2, Rui Wang в 2014 метан[2]

Такие соединения обычно гидрофобны, как и (СН2)-гомологичные цепочки. Некоторые общи для всех царств, сигнал человека и животных, и у растений, и прокариот, др., как этилен СН2=СН2.  Гормоны растений видимо, не играют физиологической роли у человека и животных, хотя этилен вызывает наркоз и через оксид мутирует ДНК (см.НейромедиаторАутокоиды). Интересна связь с газохимией, в 1864 году обнаружили, что утечка природного газа из уличных фонарей вызывает торможение роста близлежащих растений в длину, их скручивание, аномальное утолщение стеблей и корней и ускоренное созревание плодов.[8] В 1901 году русский учёный Дмитрий Нелюбов показал, что это вызывает не метан, а присутствующий в малых количествах этилен[12] , в 1917 году Сара Дубт, что этилен стимулирует преждевременное опадание листьев[13]. а в 1934 году Гейн, что сами растения синтезируют эндогенный этилен[14] и Крокер предположил, что этилен является растительным гормоном, ответственным за физиологическое регулирование созревания плодов, старение вегетативных тканей растения, опадание листьев и торможение роста[15]. М.б.связь этилена и циклопропана определяет нишу и общность (СН2)п, с непредельными (см.с4=2+2/3+1винилацетат и метилакрилат)

Цикл Янга

Этилен образуется практически во всех частях высших растений, регулируется множеством факторов, внутренними-  оплодотворение (опыление), созревание плодов, опадание листьев и лепестков, старение и гибель растения) и внешними факторами, как механическое повреждение или ранение, нападение паразитов (микроорганизмов, грибков, насекомых и др.), внешние стрессы и неблагоприятные условия развития, стимуляторами, такими, как ауксины и цитокинины, и экзо-/эндогенный этилен (положительная обратная связь)[16].

Цикл биосинтеза этилена начинается с превращения аминокислоты метионина в S-аденозил-метионин (SAMe) при помощи фермента метионин-аденозилтрансферазы.  S-аденозил-метионин превращается в 1-аминоциклопропан-1-карбоксиловую кислоту (АЦК, ACC) при помощи фермента 1-аминоциклопропан-1-карбоксилат-синтетазы (АЦК-синтетазы), лимитирующей скорость и регуляции биосинтеза этилена у растений. Последняя стадия  требует наличия кислорода и АЦК-оксидазы, известной как этиленобразующий фермент. Этот цикл можно сравнить с синтезом ингибитора АльДГ коприна, конденсата Глу с циклопропанолом у навозников и из Глу. У растений этилен воспринимают 5-6 семейств трансмембранных рецепторов, димеры белков как ETR1 (Arabidopsis). Гены, кодирующие рецепторы для этилена, были клонированы у арабидопсиса, томата и др., этиленсвязывающий белок найден у цианобактерий, может быть началом хеморецепции[8].

Все гидрофобные могут проходить мембраны и играть структурные функции в них, как изопреноиды, С5х6- с С30-29-водорослей и грибов, С 28 растений и С27-холестерин-производные животных, СНО — Стероидные гормоны — полициклы липидной природы (изопреноидов С5х6, их ядро циклопентанпергидрофенантрен из насыщенных 3х6-членных (A, B и C) и 5-членного кольца (D) с модификацией свойств)[2] и С20-ЖК местно действующие, эйкозан(С20-)оиды — простагландинытромбоксаны и лейкотриены.

Производные аминокислот, г.о. амины — продукты декарбоксилирования С3-Сер и С6+3-   тирозина: через ДОФА и дофамин адреналин и норадреналин    синтезируются симпатической системой и надпочечниками,  йод-замещенные Т4 и Т3- тироксин — щитовидной железой. Из С3- Серина С2-Холин и С2+2 Ацетилхолин (АХ) определяют фосфолипиды и заряд мембран, как витамины и нейтромедиатор. Из белково-пептидных гормоны поджелудочной железы  (глюкагон,   инсулин),  гипоталамуса и гипофиза (гормон ростакортикотропин содержат от 3 (как Глут-  тиреолиберин, ТРГ ниже) до 250 и более АК[1].

Система АК с разделением по Сп и степени окисления включает помимо 20 кодируемых их производные, включаемые в белки  (как окси-Про, Лиз, в коллагене) и метаболизм (как ГАМК, вАла) и др.

Функции их и некодируемых пептидов показывает Глутатион, за счет Цис определяя дисульфидные связи и ОВ (РедОкс), за счет Глу — заряд — и циклизацию С5 в ОхПро, определяя транспорт всех АК, наряду с ионной системой, с Na+. Три С5-цикла Gln-His-Pro определяют симметрию ТРГ (Гуиллемин, Шелли,1969)[4 — 5], производимого в гипоталамусе, в нейросекреторных клетках  мозга[3], в эпифизе, желудочно-кишечном тракте и островках поджелудочной железы.из полипептида из 242 аминокислот, с 6 копий последовательности Gln-His-Pro-Gly (с +концами Lys-Arg/Arg-Arg), расщепляя ферментами до ТРГ  (глутамин Gln модифицирован как ОхПро). Он проходит в переднюю долю гипофиза через портальную систему, стимулирует клетки к секреции тиреотропного гормона ТТГ, для щитовидной железы, производящей йод-замещенные Т3 и Т4 из Тир (ТРГ в фармакологии проверяют ответ предшествующей гипофизарной железе, препараты[6]используются в ветеринарии, диагностике нарушений работы щитовидной железы и акромегалии).

Другая функция — серы, дисульфидные связи определяют ОВ и различные комбинации их соединений и циклы, как в 8-9-членных гормонах гипофиза. Вертикаль управления и умножения продуктов можно рассмотреть на примере ТРГ, как нейропептида (психически, антидепрессант, независимо от тиреоидных гормонов),  рилизинг-гормонов гипоталамуса, вызывающих усиление секреции передней долей гипофиза — тиреотропного гормона, в меньшей степени и пролактина[1][2] (при первичном гипотиреозе повышен — до гиперпролактинемии и гинекомастии, галактореи и импотенции у мужчин, лактации у женщин, мастопатий, аменореи).

С рыб контроль водного и солевого баланса, цитокин-подобные регуляции клеточного цикла и таких функций, как рост, дифференциация — и анти-апоптозиммунной системы, гемопоэзангиогенез и свертывания крови, в эндокриннойауто — и паракринной манере , через рецепторы ПЛ и цитокиновые[5] , нейронов в гипоталамусе, у млекопитающих, женщин, чтобы производить молоко и 300 др. процессов vertebrates, включая людей.[5] пролактин секретируется из гипофиза в ответ на прием пищи, спаривания, эстроген (см.лечение), овуляции и кормлении,  важен в обмене веществ, регуляции иммунной системы и развитии поджелудочной железы.

из 199 АК, с М~24 кда, структура гормона роста и плацентарного лактогена, три дисульфидных мостика.

Обнаружен не связанных с человеком животных около 1930 году Оскар загадки[6] и подтверждена в людях в 1970 году Генрих Фризен[7] пролактин-это пептидный гормон, кодируемых ПРЛ Гена.[8]

Нейросекреторные tuberoinfundibulum (АИР) нейроны дугообразных ядер  секретируют дофамин как ПЛ-ингибирующий гормон через Д2 — рецепторы lactotrophsТиреотропин-рилизинг-фактор/ гормон стимулирует,  как adenohypophyseal  упр.тормозным. Пролактин А и Б рыб, родственный соматолактин, у человека три более мелких (4, 16 и 22 кда) и большие (50 и 100 кда), «гликолизированный» (25 кда), равно иммуногенны. Вследствие гетерогенности молекулы, биопроба и иммуноанализ дают разные результаты, различая гликозилированиефосфорилированиесульфатирование и разрушение (распад). Доминантный негликозилированный пролактин, из гипофиза разносится по организму.

Ген пролактина состоит из четырёх интронов и пяти экзонов. около 10 т.п.н., в единственной копии в шестой хромосоме.  удалены от старта транскрипции последовательности, отвечающие за тканеспецифичный характер экспрессии гена пролактина человека и мультигормональный контроль экспрессии гена пролактина человека. Экспрессия гена пролактина гипофизом находится под контролем трёх 5’-регуляторных районов гена. Два из трёх места взаимодействия с Pit-1 — специфический для гипофиза транскрипционный фактор, присутствующий в ядрах лактотрофов, соматотрофов и тиреотрофов, в индукции транскрипции гена пролактина, экспрессии и гена гормона роста (СТГ) и тиреотропного гормона (ТТГ).

Рецепторы пролактина обнаружены в молочных железах, сердце, лёгких, тимусе, печени, селезенке, поджелудочной железе, почках, надпочечниках, матке, яичниках, яичках, мышцах скелета, коже, а также в ЦНС. Это трансмембранный рецептор семейства рецепторов цитокинов, содержит внеклеточный домен, связывающий пролактин, трансмембранные домены и цитоплазматический домен. Когда пролактин присоединяется к рецептору, происходит димеризация — объединение двух молекул рецепторов, активация и Янус-киназы, ее сигнального пути (JAK-Stat) и митоген-активируемой протеинкиназы.

Пролактин секретируют и лактотрофные клетки гипофиза и участвуют другие ткани, молочная железаплацента, ЦНС и иммунная система (лейко-лимфоциты). Влияние гипоталамуса по принципу угнетения пролактинингибирующим фактором (ПИФ — биогенный амин дофамин. Отростки дофаминергических клеток в гипоталамусе оканчиваются на сосудах воротной системы, выделение пролактина угнетает. Без дофамина концентрация пролактина в крови возрастает, более специфические рилизинг-факторы (пролактолиберины), не обнаружены[1]. Синтез и секрецию пролактина непосредственно стимулируют эстрогены, находящиеся в крови. Повышение уровня эстрогенов в крови стимулирует рост клеток, выделяющих пролактин, и непосредственно секрецию пролактина, участвует также вазоактивный интестинальный полипептид и гистидин-изолейциновый пептид.

Когда новорождённого прикладывают к груди, он начинает сосать сосок, тем самым раздражая механорецепторы соска, посылают сигнал через спинной мозг по афферентным волокнам к гипоталамусу, —  тормозит выделение дофамина, запускается рефлекс молокоотделения. Во время беременности выделение молока тормозит гормон прогестерон, концентрация которого падает при рождении плаценты,  за рождением ребёнка, тогда лактация становится возможной.

Некоторые клетки гипофиза, выделяющие пролактин, способны выделять помимо пролактина соматотропный гормон (СТГ), может, из общих клеток-предшественников лактотрофов и соматотрофов.

Выработка пролактина значительно увеличивается при стрессовых состояниях, при тревоге, депрессии, при сильных болях (например, травмах, операциях), при психозах. При беременности и особенно в период лактации (кормления грудью), увеличивается уровень эстрогенов и пролактина, приводит к созреванию и увеличению молочных желез для подготовки к лактации. Секреция пролактина также увеличивается при злоупотреблении алкоголем и наркотиками (опиатами, амфетамином, кокаином, каннабисом), при приёме некоторых психотропных препаратов, особенно антипсихотиков, в меньшей степени антидепрессантов, транквилизаторов, нормотимиков, а также при приёме эстрогенов, противозачаточных таблеток, некоторых противорвотных лекарств. Секреция пролактина снижается при приёме агонистов дофаминовых D2 рецепторов (бромокриптина, перголида, каберголина и других), а также антагонистов эстрогенов тамоксифена, клостильбегита. … гормонов щитовидной железы, глюкокортикоидов.

ЭФФЕКТЫ: образование молока в молочных железах. После рождения ребёнка уровень эстрогенов материнского организма резко падает, тогда поддержание уровня пролактина обеспечивают механорецепторы соска. Сосание также вызывает активацию гормона задней доли гипофиза — окситоцина, который обеспечивает выведение молока из груди. Пролактин обеспечивает образование молока (лактогенез), заполнение груди молоком до следующего кормления, но не его выделение (рефлекс выброса молока). У новорождённых выделение молочной субстанции из сосков называют «молоко ведьм», из-за ПЛ крови матери.

Пролактин отвечает за торможение овуляционного цикла, ингибируя секрецию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и гонадотропного-рилизинг фактора (ГнТФ). У женщин пролактин способствует продлению существования жёлтого тела яичников (удлинению лютеиновой фазы цикла), тормозит овуляцию и наступление новой беременности, снижает секрецию эстрогенов фолликулами яичников и секрецию прогестерона жёлтым телом. … в период кормления грудью предыдущего и может предотвращать менструации …Для механизмов обезболивающего действия (хотя и не главным) опиатных анальгетиков, таких как морфин и других, а также неспецифического обезболивающего действия антидепрессантов, антипсихотиков, транквилизаторов является вызываемое ими повышение секреции пролактина, видимо, от кусания соска ребёнком. Пролактин участвует в формировании лёгочного сурфактанта эмбриона на последней стадии беременности, обеспечивает иммунную толерантность эмбриона во время беременности.

Пролактин участвует в обеспечении оргазма после полового акта. Он снижает уровень половых гормонов — эстрогена у женщин и тестостерона у мужчин, тормозит действие дофамина, который отвечает за половое возбуждение, может обеспечивает период невозбудимости (рефрактерный период) и быть индикатором сексуального удовлетворения и расслабления.

Его секреция лимфоцитами и другими лейкоцитами увеличивается при активации иммунитета, воспалительных процессах, инфекциях и уменьшается при иммуносупрессии (лечении иммунодепрессантами, глюкокортикоидами, противоопухолевыми химиопрепаратами). На поверхности многих клеток, участвующих в иммунных процессах, есть рецепторы к пролактину, и пролактин оказывает на них иммуностимулирующее влияние.

Пролактин может стимулировать рост новых кровеносных сосудов, как прямо стимулируя пролиферации клеток эндотелия, так и посредством проангиогенных факторов, фактор роста эндотелия сосудов[2].Возможно, пролактин влияет ещё и на стимуляцию разрастания первичных олигодендроцитов, отвечающих за формирования миелина (оболочки нервного волокна)

В норме уровень пролактина достигает максимума во время стадии глубокого и «быстрого сна» или рано утром, повышается физической нагрузкой, приёмом пищи, половым актом, при кормлении грудью, беременности

Главным вторичным посредником в организмах позвоночных, межклеточной и внутриклеточной передаче сигнала[13] могут играть двухвалентные ион Са+2 и радикал- окись азота, от бактерий, грибов и растений, до клеток животных.[14]

Окись азота была известна под именем эндотелиального сосудорасширяющего фактора  и синтезируется как окислением аргинина, с кислородом и НАДФ ферментом синтазой оксида азота, так и восстановлением неорганических нитратов, как из нитроглицерина (заработавший на нем Нобель не знал еще). Эндотелий кровеносных сосудов использует окись азота в качестве сигнала окружающим гладкомышечным клеткам расслабиться, для вазодилатации и увеличения кровотока. Как свободный радикал со временем жизни порядка секунд и проникновением сквозь био мембраны, окись азота идеальна для кратковременного аутокринного (внутри клетки) или паракринного (между близко расположенными или соседними клетками) обмена сигналами.[15]

Диаграмма участия NO в регуляции сосудистого тонуса

Другой- нитрат-нитрит-оксидный путь восстановления с помощью сапрофитных бактерий-комменсалов во рту[19] — слюне пищевых нитратов и нитритов из растительной пищи[16] (богатые нитратами овощи, листовая зелень, как шпинат и рукколасвёкла, увеличивают уровень эндогенной окиси азота и защиту миокарда от ишемии, снижают давление при артериальной гипертензии АГ, для «сердечных» диет, гипертонической болезни, ИБС и сердечной недостаточности.[2017-18]   В горах, на больших высотах для кислорода и уменьшения гипоксии МО увеличивает кровоток в лёгких и в периферических тканях.  Эффекты роста волос (нейро- газотрансмиттер)[21] и реактивных промежуточных продуктов обмена, эрекции пениса (расширяя сосуды полового члена). Фармакологические нитраты — нитроглицеринамилнитритнитропруссид натрия, — вазодилатирующие, антиишемические, гипотензивные и спазмолитикм за счет МО, миноксидил содержит остаток NO и его агонист, силденафил и подобные для эрекции усиливают NO сигнального каскада в половом члене.

Схема биосинтеза NO      NO-синтазная реакция

С атеросклерозом сосудов, сахарным диабетом или гипертензией часто нарушения обмена оксида азота или его передачи сигнала.[22]Окись азота образуется и фагоцитозом — моноцитымакрофагинейтрофилы, как часть иммунного ответа на вторжение чужеродных микроорганизмов (бактерий, грибков и др.)[24] через индуцируемую синтазу оксида азота (iNOS), активируется γ-интерфероном или сочетанием фактора некроза опухоли со вторым сигналом воспаления.[25][26][27] Фактор роста TGF-β сильно угнетает iNOS и биосинтез оксида азота фагоцитами, Интерлейкины 4 и 10 слабее.[28] Как свободные радикалы МО высокотоксичен для бактерий и внутриклеточных паразитов,   лейшманий[29] и малярийных плазмодиев.[30][31][32] повреждая ДНК бактерий, грибков и простейших[33][34][35] и железосодержащие белки, комплексы железа с серой, с образованием нитрозилов железа.[36] Они же развили механизмы устойчивости и механизмы обезвреживания.[37]действия производных нитроимидазола (как метронидазол, на амёб) и нитрофурана, как фурацилин (не главным) также NO в бактериальной клетке.Как маркер воспаления и  провоспалительный (бронхиальная астма) — для дыхательного теста, понижен у курильщиков, при реперфузии избыточное количество оксида азота может реагировать с супероксидом или пероксидом водорода и образовывать сильный и токсичный окислитель, повреждающий ткани — пероксинитрит. Напротив, при отравлении паракватом вдыхание оксида азота способствует снижению биодоступности NO вследствие его связывания в них и угнетения синтазы оксида азота.

Два действия — S-нитрозилирование тиоловых соединений (включая тиоловые группы серосодержащих аминокислотцистеина, в S-нитрозотиолы RSNO), обратимой посттрансляционной модификации и регуляции функций основных классов белков.[39] Нитрозилирование ионов переходных металлов 0   железомедьцинкхромкобальтмарганец,  простетических групп или активных каталитических центров металлоферментов NO — лигандом гем-содержащих белков,как цитохромгемоглобинмиоглобин,  нарушает их функции

Другие структуры белков и связь с памятью.

В 1920 году немецкий нейрофизиолог Ганс Кройцфельдт описал расстройство поведения, координации движений и зрения, с эпилептическими припадками и в конечном итоге смертью,  что коллега Альфонс Якоб связал с поражениями рогов спинного мозга и пирамидной системы, «губчатой энцефалопатии». Эти болезни Крейцфельда (Кройцфельда) — Якоба, коровье бешенство, как инфекции 30 лет спустя осознал американский вирусолог словацко-венгерского происхождения Карлтон Гайдушек, после австралийца Винсента Зигаса, с 1953 года изучал коренное население Папуа — Новой Гвинеи, папуасов форе, чье слово «куру» значило «тряска, дрожь» и «порча», через год умирали, евшие мозг заболевшего куру каннибалы, искореняя их. Счев их «медленными вирусами», вирусолог в 1976 году разделил Нобелевскую премию с исследователем гепатита В Барухом Бламбергом. Когда британцы радиолог Тивах Альпер и математик Джон Гриффит в 1960-х  сочли переносчик заболевания слишком малым для вируса из-за большой дозы ионизирующего излучения, чтобы его уничтожить, а Стэнли Прузинер с российскими корнями (в 1896 году его дед Беня эмигрировал в США из Москвы, на среднем Западе его в честь дяди, в 24 года умершего от лимфомы Ходжкина, назвал отец-моряк, участвовавший в испытании первой американской водородной бомбы. 5лет латыни учили писанию научных статей, а Университет «Пенне» дал курс истории России и оставил на медицинском отделении изучать гипотермию и флюоресценцию жировой ткани сирийских хомячков, в Национальном институте здоровья (NIH) — ферменты — глутаминазы кишечной палочки, а в 1972-м в отделении неврологии Университета Калифорнии в Сан-Франциско от болезни Крейцфельда — Якоба (БКЯ) у него умерла пациентка.

1a95d8f14c0ae741601a40631571e310f6a66733
Структура нервной ткани при губчатой энцефалопатии
Wikimedia Commons

В 1974-м Прузинер открыл свою лабораторию, изучать БКЯ на гранты по глутаматному метаболизму, в 1982 стал автором термина «прион», составленного из двух латинских слов: proteinaceous и infectious («белковый» и «инфекция»). Гайдушек так и не признал их до смерти в 2008 году. Это собственные белки человека, ставшие патогенами из-за измененной конформации, внешних воздействий или генетических. «Молекулярную биологию прионов» в 97 отметили Нобелевской, «со всей страстью разгадок самых сокровенных тайн природы. …дружба, у которой нет национальных границ, стоит еще выше» См.Indicator.Ru и МолБио…