От генов к организму и химии, ред-окс-болезни д-ра Ватсона

Изменено: 25.11.2018 Posted on

Путь от молекулярной генетики к клеткам и развитию, хим-био ( черновики с обсуждением ниже, продолжение с.196 Conf.Minsk)

Седнев Ю.В.  БГПУ, Минск, РБ, usednev@yandex.ru

 

Связь элементов и соединений в периодических системах определяет законы и связи обмена веществ и энергии, метаболомики, протеомики и геномики, общности и эволюции частей молекул, последовательностей, мотивов и доменов генов и белков. 1-е уравнение (У.1) химии и биологии — дыхания всех организмов (обратно фотосинтезу растений) сопрягает материальный обмен О2/СО2, углеводов и воды, с энергией окисления, ред-окс (ОВ), ионов Н+ и их эквивалентов, с коферментами типа нуклеотидов, АТФ. Это включает уравнения энергии (У.Е, Гельмгольца, 1840-х, квантов 1900-х) и гидролиза (У.Г) с присоединением-отщеплением НОН, с полимеризацией-конденсацией мономеров тех же углеводов, жиров, белков и НК. Фактически это отражает пары 2х2 качеств и элементов греков, тепла-холода (формула Откр.3.15 «будь ты Холоден или Горяч» проще энтропии (ТХ~Q/T=S=-Vis vitalis Гамова, ниже, от Г-начала до «числа зверя» каждого, хотя не отметил связь нуклеотидов НК и энергетики, НТФ) и сухости-влажности (гидро-фоб-филь-ных), в т.ч. отраженных в 4+2 элементов материальных-оснований (АТГЦ) +движущих (связи сахаров и отталкивания Ф-). Они же сопряжены с суммой энергий связей от ковалентных до водородных и гидрофобных, от эв до мэв и кТ, и разными составляющими энергии, механическими, осмотическими, электро-химическими и др. Информационную, вероятностную и энтропийную часть с делением-умножением комплементарных, двойных последовательностей можно описать А+В+АВ=2АВ. Фактически туже комплементарность реализуют все изложения учебников как ЦДБ ДНК-РНК-белки-х.р.

Анализ можно начинать с элементов, раздела СНО-частей (карб-гидр-окси) и азотных оснований, S- и Р-, с РНК-мира. От соединений к структурам можно перейти через полости и домены. Наиболее распространенные и консервативные субстрат, фосфат и нуклеотид-связывающие мотивы Уолкера [3], очевидно, отражают общую энергетическую часть. А преобразование движения и составляющих энергии могли реализовать, как расплетающие спирали геликаз в окружении и мембранах, множество функций Р-петель и НТФаз, поступательные движения и вращения молекулярных машин. Общность функций, элементов и замен типа Вант-Гоффа, НСNO и Р-S,  генкода нуклеиновых-карбоновых амино-кислот может отражать более известные классы и функции коферментов-витаминов. Далее те же Е-части и причины (из 4, причем цель Гамов связал с ОС) связаны с митохондриями, клетками печени, рабочими и т.п.

Можно рассмотреть это на примере концепций традиционной и современной медицины, применения растений, эмпирическую общность и множественность действий, например, средств от диабета и рака типа растительных алкалоидов, винка и метформина.

После надежд на комбинации блокаторов всех генов клеточного цикла, деления и рака  90-2000-х, реализуемых «биг-фармой» сейчас [4], Джеймс Уотсон после отставки в статьях 2013-14 гг. [5] предложил концепции общности редокс болезней, главных сейчас диабета, деменции, сердечно-сосудистых и рака (DDCC) и средств фито- химио- радио-и физио-терапии (упражнений, как источников ред-окс радикалов). Мы может связать это с  концепциями воспаления и клеточных болезней Вирхова, происхождением и делением ред-окс-частей и потенциалов клеток, эндоплазматической сети (ретикулума, RE), дисульфидных связей и свертывания белков, с S2n-комбинациями «цистеома» и «S-мира». Рекомендуемые средства типа главного против диабета метформина, бигуанидов типа галегина из галеги, козлятника лекарственного считают блокаторами оксифосфорилирования, действующими на радикалы, р53, АМФК и мТОР, подобно физическим упражнениям, голоданию и мобилизации ресурсов клеток и организмов (сохранения, а не деления при избытке питания).

Через радикалы могут действовать и перекиси, С15-20 изопреноидов и АК, как средства традиционной медицины, против малярии и паразитов артемизин  из полыни. Нобелевская премия 2015 г. по медицине китаянки Юю Ту — первое признание их, а по химии за репарацию повреждений можно связать и с нобелевскими по физиологии и медицине 2016-17 гг. за открытие генов и механизмов автофагии и био-часов, общих репарации, фотопериоду и делениям, в т.ч. стволовых клеток и рака, как выясняют Фогельштейн с ВОЗ. Средства против рака Авиценны тоже включали полынь горькую.

Традиционные средства и применения часто большого числа компонент разного рода знахарей и «травников» отражали их эмпирические связи и опыт. Главной же теорией и основой развития медицины и лекарств тысячи лет была связь элементов и жидкостей, соков-гуморов тел пифагорейцев, Эмпедокла (4 с 2 противосилами типа любви-единения и вражды-отталкивания и периодами эволюции, как основания и связи сахаров с Р-НК генов), Гиппократа, Аристотеля и др.* 2х2 противо-качеств и темпераментов определили понятия температуры и энергии-энтропии (ТХ~Q/T=S=-Vis vitalis Гамова), гидро-фильных и -фобных (любви-вражды к воде). И растения разделяли по степеням их теплоты-холода и влажности-сухости, компенсируя недостаток качеств тел, их смешения и болезней как «кразий».

Концепции, анализ и комбинации лекарственных средств.

Химические компоненты в природе действуют совместно, дополняя-усиливая или нейтрализуя (+/-), определяя лечебные и вредные эффекты и противо-показания. Анализ таких связей, взаимо- и противо-действий может стать основой концепций медицины будущего. Простые бинарные «бипрепараты» могут включать смесь действующих веществ и ингибиторов. Можно рассмотреть это на примере хотя бы продуктов, нитро- или аргинин-содержащих, и блокаторов NO-S типа виагры.

Традиционные  лекарственные средства из растений и описания применений, литературы и справочников основаны на связи их и эффектов-болезней. Осознание различий и деления их частей и продуктов типа вытяжек — экстрактов, водных (настои и отварысборы-чаи) и спиртовых настоек стало основой галеновых препаратов и  выделения с 19 века индивидуальных химических соединений типа алкалоидов, современной молекулярной биологии и медицины. Установление состава всех и каждого, их общности и связи эффектов ставит задачу анализа и развития баз данных и связей этих множеств соединений, растений и био-мед эффектов и применений [1-2].

Пример сложных комбинаций- териак, считавшийся со времен царя «нашего Понта» Митридата универсальным противоядием и средством от  самоотравления, внутренних болезней и старения (геронто-профилактическим, обеспечивающим долгую и безболезненную жизнь). Его усовершенствование также отмечали золотой медалью “Антонин – император римлян, Галену — императору врачей” типа нобелевской. В средние века териак входил в большинство европейских фармакопей с количеством составных частей до 100, два века назад в официальной русской фармакопее с 13 компонентов, но к XX веку постепенно исключался, заменяясь отдельными компонентами, валерьяны и др.

Невозможность контролировать и патентовать такие сложные растительные препараты, как и разбирать теорию и практику всей традиционной медицины и восточной и западной, от Гиппократа до Линнея, привела к известному развитию химии и диктату фармкампаний. Попытки напомнить и испытать на практике средства традиционной медицины с многократно описанным эффектом, как алкалоиды, от никотина и вератрина чемерицы до аконита («Раковый корпус» нобелевского лауреата Солженицина описывает его опыт самоизлечения, 17- «иссык-кульский корень», с 1-10-1 капель), традиционно замалчивались. Аргументы и обвинения официальной медицины выглядят как саморазоблачения: — что мало исследовали влияния народных средств и рецептов в лечении, на иммунитет, гормональный баланс, нервную систему, на животных, и в пробирке и в долгосрочной перспективе, обязательных условий разработки любого лекарства. Больше изучали отдельные вещества растений и продуктов (витамины, микроэлементы), чем полного рецепта, хотя трудно найти анализ и отдельных алкалоидов типа никотина, против рака, взаимодействия с химиотерапией и др. Пишут, не всегда подтверждают лечебные свойства и ухудшают состояние, что опасности отравления и смерти от ядов их, болиголова, аконита больше пользы. Но схема увеличения дозы от 1 капли в день до 50-100 дает возможность остановиться на любой стадии. Взаимодействие официальной и народной медицины через наблюдение врачей за применением больными традиционных средств, как в Индии (см.ВМН), можно организовать у нас с ведущими специалистами Запада, Уотсоном и др., включая в разрабатываемые и проверяемые комбинации, персональные и т.п. [4-5].

Названные общие механизмы лекарственных средств и растений, концепции ред-окс болезней типа диабета, деменции и рака как нарушения подчинения центру регуляции организма, через подобные «носители», рецепторы и уровни от молекулярно-генетических, суб- и межклеточных, связей обмена, сосудов, иммунной и нервной системы, могут отражать «психосоматику» и «эко-ниши» и отношения с окружением, как в «обвинении Чавеса» [2].

Библиография.

  1. Седнев Ю.В., Якушев Б.И.. Новые и старые отечественные средства и концепции лечения рака; Лукашов Р, Моисеев Д., Седнев Ю. …биологически активными соединениями растений // Российский Биотерапевтический журнал, №2, 2013.
  2. Седнев Ю.В. Общие метаболиты, рецепторы и средства  лечения онкозаболеваний // Материалы МНК …Бот.сада НАНБ –Мн., 2013. с.196
  3. Кунин Е. В. Логика случая. О природе и происхождении био эволюции –М., 2014.
  4. Bresson С. WIN Consortium// Independent, 9 November 2017
  5. Watson, J.D. Type 2 diabetes as a redox disease. Lancet. 2014; 383: 841–843. Oxidants, antioxidants and the current incurability of metastatic cancers. Open Biol. 2013, 3 (1), 120144.

 

 

Седнев Ю.В. НОВЫЕ КОНЦЕПЦИИ И КОМБИНАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ И РАСТЕНИЙ

Анализ лекарственных средств и растений традиционной медицины, комбинации сумм действующих веществ и ингибиторов, как нитро- или аргинин-содержащих и блокаторов NO-S, определят будущую и персональную медицину. Новые связи и законы метаболомики, протеомики и геномики, общности и эволюции частей молекул, последовательностей, мотивов и доменов генов и белков, как и концепции редокс-био-химии и болезней Уотсона, может изменить теории и практику «радикальной химиотерапии» рака, диабета, дегенерации и др. Цитостатики и яды растений, антираковые и антидиабетические агенты типа метформина, коферментов и ферментов типа киназ, АМФК и мТОР, тетрапирролы типа цито-, крипто- и фитохромов отражают естественные средства, циклы и выбор направления деления, роста и сохранения, автофагии, старения и смерти клеток.

 

 

Ранее

 Резюме. Смена прежней парадигмы и молекулярно-генетического объяснения жизни делает главным общее происхождение обмена и путей клеток, редокс-биохимии и болезней типа диабета, дегенерации и рака. Анализ факторов выбора и деления клеток требует изучения обновления, числа — возможностей и биоразнообразия. Это может положить конец «радикальной химиотерапии», теории и практики, с новым понятием традиционной медицины и растительных средств. Цитостатики и яды растений, антираковые и антидиабетические агенты типа метформина, АМФК и мТОР, естественные циклы тетрапирролов, билины типа фитохрома управляют циклом и выбором направления деления,роста и сохранения,автофагии,старения и смерти клеток.

Summary. Molecular biology and genetics (Watson, Vogelstein etc.) represent a new paradigm of priority of cells, redox biochemistry and disease as diabetes and cancer. However, the following analysis of the factors of their choice and division requires the study and can put an end to «radical chemo», theory and practice, with a new concept of traditional medicine and herbal remedies. Drugs and poisons of plants, anti-cancer and anti-diabetic agents such as metformin, AMPK and mTOR, natural cycles of tetrapyrroles, bilins as phytochrome control the cycle and the choice of the differentiation, division, growth and preservation, autophagy, aging and death of cells.

 

Ожидания и надежды на объяснения всего из генов, информационной парадигмы ХХ века, особенно после секвенирования генома человека в 2000-х, возвращают науку к приоритету биохимии и обмена веществ и энергии (ОВ), уже на уровне управления генами и клетками. Главный создатель прежней парадигмы, открыватель структуры и роли ДНК и инициатор проекта генома человека Джеймс Уотсон с 80 лет заявляет о необходимости возвращения от генов к биохимии обмена, критики и перераспределения средств. В статьях 2013-14 гг. [1, 2] он предлагает общую редокс природу болезней типа диабета, деменции, сердечно-сосудистых и рака (DDCC далее) и средств их лечения, от радио- и химиотерапии до физических упражнений как источников радикалов, окисления в эндоплазматической сети-ретикулуме (РЕ далее), для нужных дисульфидных связей и правильного свертывания белков, что можно связать с нашими S2n-комбинациями и ред-окс-потенциалом. Рекомендуемые им средства, как наиболее распространенное антидиабетическое, метформин, бигуанид типа галегина (из галеги, козлятника лекарственного), как считается, блокатор оксифосфорилирования, действуют на радикалы, р53, АМФК и мТОР, подобно физическим упражнениям. Они определяют и состояние голодания и мобилизации ресурсов клеток и организмов, сохранения, а не деления при избытке питания.

В части свертывания белков мы рассмотрим в приложении связь с памятью через энергию сумм связей и амилоиды, прион-инфекционнные и функциональные. А в плане подобных радикальных средств можно привести и отмеченный нобелевской премией по медицине 2015 против малярии и паразитов артемизин (перекисный сексвитерпен) из полыни, средства традиционной медицины, китайской Юю Ту. Она также писала про связь и замену лекарств физическими упражнениями , обсуждаемую с Гиппократа и Платона. Оба плана также можно связать с последней нобелевской 2016 г. по автофагии, важной во всех названных болезнях, редокс-стрессом и нобелевской 2015 г.по химии за репарацию подобных повреждений окисления и гидролиза ДНК с мутациями, к чему пришел и Фогельштейн, отвечая на критику ВОЗ сейчас [3-5].

Выбор и анализ онко-«тяжести» на генетическом уровне клеток и многоклеточности организмов делает ее экспериментальной базой наук о жизни уже.

Неожиданное, но логичное объяснение в 2015 г. различия риска рака разных органов числом их стволовых клеток и их делений [4-5] приводит к многочисленным следствиям. Авторы его, наиболее цитируемый в мире ученый Берт Фогельштейн и его соавторы из университета Хопкинса представили его как «третий фактор», «несчастные случаи», независимые от прежних – наследственности и среды.

Хотя сами авторы вряд ли подобно Уотсону рискнут пойти против своей среды и сделать следующие выводы, как после резкой реакции ВОЗ  на их статью в Science в начале 2015 г., неизбежно их дальнейшее обсуждение. Можно предположить, что также как измерение в 1960-х прежде всеми силами скрываемых и замалчиваемых результатов и статистики положило конец веку «радикальной хирургии», это раскроет результаты полвека назад сменившей ее «радикальной химиотерапии» и средств фармкампаний, «биг-фармы», как говорит Уотсон. Для смены нужны новые и теория и средства.

Теория стволовых клеток может положить конец «радикальной химиотерапии», если докажет, что та больше вредит и, разрушая более быстро делящиеся, вызывает смену их более устойчивыми и летальными, деление стволовых клеток рака (СКР, в литературе используют разные сокращения). Это и приводит к летальному исходу. Подобные клетки считаются более устойчивыми и активируются именно при необходимости, после уничтожения массы окружающих.

Сам Уотсон критикует новые ген-таргетные лекарства, как вызывающие лишь краткие ремиссии и резистентность к любой терапии, не убивая клеток рака, как химиотерапия, через мутации, однако, также ведущая к резистентности и смерти. Он пишет, что главный антидиабетический препарат метформин действует больше именно на стволовые клетки и стадии онкогенеза с большим числом нарушений, р53 и т.п., неспособных справиться со стрессом, через ред-окси-средства типа АФК (ROS, RE) и радикальных радио- и химиотерапии. Фогельштейн, после открытия связи р53 с апоптозом (1997) и статистики мутаций, от «водительских и пассажирских» до «стволовых», как генетик традиционно подчеркивая независимость клеток от факторов среды и ранее превозносимой наследственности, говорит о возможности репарации и антиоксидантов [5]. Но в отличии от частных генов роль клеток Фогельштейна и ред-окс-стресс факторов Уотсона требует более радикального пересмотра прежних понятий. Деления клеток связаны со всем организмом, а ядро с ДНК эукариот производимы из мембран ретикулума (РЕ) с РНК, в связи с редокс.

Уотсон связывает эти средства с RE, где ред-окс-потенциал необходим для дисульфидных связей белков, большей части секретируемых. Последнее известно с Анфинсена с нобелевской 1972 г., показавшего в 1950-х и достаточность информации первичной структуры для биоактивности белков типа рибонуклеазы (РНКазы) и связь ее с условиями восстановления и «эволюционной биохимией», но уступившего ДНК-мэйнстриму. Известна и их роль при электрофорезе, и как моль питается шерстью за счет гидросульфида в кишечнике, химическая завивка «перманент» разрывает связи кератина волос тиолами, с обратным ОВ на воздухе или перекисью. Без меркаптоэтанола же правильная конфигурация РНКазы дает менее 1% возможных вариантов 4 дисульфидных связей. При этом важны правильные связи и счет: если, например, Мецлер [5] считает 28 вариантов, может, 7 для каждой из 4 связей, правильнее, очевидно, что каждая из 8 SH-групп Цис может реагировать с 7 оставшимися, каждая (SH)6S2 с 5, каждая (SH)4S2x2 с 3, добавляя к их (7 + 7×5) еще 210= 7х5х3 х2 (SН)2S2х3 и S2х4 вариантов. Те же числа характерны для лизоцима, отличаемого топологией – порядком связей Цис № (1234)-8756 в отличии от 6785 РНКазы. Эти порядки-топологии, очевидно, составляют и позволяют найти «скелет» и общие классы и функции белков и «персональных» расчетов (РСС – «компьютера» клетки), далее учитывая остальные аминокислоты, связи и взаимодействие с субстратом. Они, вероятно, определяют и белки рибосом и антителоподобные МКА, шапероны, протеиндисульфидизомераза (ПДИ, ниже) и др. Общим же кажется понятие полимеров, белков-ферментов и необходимых чисел и видов АК как окружения субстрата. Лизоцим определяет разрыв гексасахаридов бактерий между +N1 и №102 поддерживающей а-спирали с пересекающей их связью Цис 94- С-части (с Цис6-123,9-114 как №1-8,2-7) с Цис76 (и 64-80) в N+ части [5].

Предлагаемую [1] белково-воспалительную гипотезу болезней типа DDCC, может, с иммунной реакцией на подобные неправильные варианты, можно рассмотреть на примере названных метаболических, диабета 2 типа с нечувствительностью  к инсулину, примера простейшего белка с 2 цепями и С-связями.

SH-группы меркаптоэтанола или других Цис-белков за счет обмена-восстановления позволяют достичь более выгодной конфигурации, хотя, вероятно, те могут меняться и определять роль белков теплового шока (БТШ), шаперонов и др. В РЕ катализатором служит ПДИ. Но главное, для замыкания связей нужно определенное число окислительных эквивалентов, что, как известно, определяет отличие среды РЕ, с концентрацией окисленного глутатиона к восстановленному (GSSG/GSH) в 10-100 раз, от 1:100 цитоплазмы до 1:1 РЕ. Эти серные соединения аналогично перекисным связаны с АФК – ROS и RSS с ред-окс-кодом биологии [3], поэтому гипотезу Уотсона можно представить как ROS-RE/RSS-SS-гипотезу (Virhov-Watson or VW).

Это, однако, выражает отличие не только РЕ, но и всех мембранных образований и топологии эукариот, «вакуома и хондриома» французов и ДеДюва (1987) [6], с оболочкой ядра-РЕ как эндо- и транс-Гольджи как экзосомно-обменной частью, с лизосомами. Это — деление клетки на 2 части, восстановительную среду нуклео- и цито-плазмы и окислительную, в связи со средой – атмосферой, вероятно, образуется как эу-клетка после накопления кислорода с фотосинтезом и «великого окислительного события» 2.4 млрд.лет назад. И т.о. ядро и понятие эукариот является лишь формируемой этим РЕ частью, по ДеДюву, путем впячивания мембран с рибосомами-экзоферментами бактерий, как «первый фагоцит» (4). Но это фактически повторяется в идее «фагоцительного» происхождения многоклеточных Мечникова (1886), с кино-фаго-бластом, экзо- и эндо-дермой, хотя его можно считать и стадией и одновременного образования одно- и многоклеточных и гастреи Геккеля (1876). Другие связывали со ртом и сократительной вакуолью инфузорий и целлюляризацией. Многоклеточные обнаруживаются за миллиард лет до одноклеточных и могут образоваться одновременно или до них, с дифференциацией тканей по А.Заварзину, Захваткину и др.

Более общей и неограниченной следующим уровнем (деления) клеток основой новой парадигмы может или должен стать более общий баланс образования и разрушения. Т.о.деления клеток и концепция Фогельштейна или, условно, группы университета Хопкинса (УХ) должны подчиняться законам таких балансов. Они включают уровни и молекул и органелл и клеток и целых организмов. Общим циклам и обновлению клеток и многоклеточных организмов в целом может быть молекулярный уровень ОВ, их главных составляющих типа тетрапирролов, как хелатных, хлорофилла и гемо-миоглобинов растений и животных и цитохромов всех клеток, так и линейных, после окисления с выходом металла и СО.

В последней нобелевской лекции по автофагии выяснивший ее генетику на дрожжах лауреат 2016 года представлял подобное общее описание на примере общего баланса прихода, ресинтеза и разрушения белка (порядка 70+170=240 г в сутки у человека, при общем весе 9 из 60 кг тела, большая часть сухой массы), с порядка 700 г гемоглобина и клеток крови, 150 млн разрушаемых в лизосомах ретикулоцитов эритроцитов в сутки. К этому нужно добавить и изучить баланс названных лизосом и фагоцитов, других клеток крови, как и их вариации и патологии типа лейкемий и факторы влияния типа растительных. Очевидно, подобно наиболее изученным стволовым клеткам крови, открытым век назад нашим Максимовым, с делением, связями и регуляцией миело-эритро- и лимфо-генеза, можно строить и теорию отношений стволовых клеток рака и всех органов. Мембраны, по ДеДюву, удваиваются при секреции, макрофаг за час поглощает в два раза большую поверхность, на порядок быстрее скорости обмена составных частей мембран, почему клеточные контейнеры не свободны; в обороте (.

Цикл и обновление названных тетрапирролов выражает известную теорию традиционной медицины, связи 4 жидкостей с разным цветом – красной крови, желтой и черной желчи и бесцветной слизи, «флегмы». В цикле синтеза и распада названных циклических тетрапирролов, гема и хлорофилла также важны 4 главных фазы и степени ароматичности – сопряженных связей – названных хелатов, их окисления гемоксидазой в линейный желчный продукт, биливердин или фикобилин, их восстановление редуктазой в более темный («черно-желчный», билирубин) и микробиомом кишечника в бесцветные, несопряженные тетрапирролы, окисляемые обратно воздухом до обычного цвета выделений. Очевидно, они определяют главное ред-окс и иное состояние, возможно, и органогенез, сигнальные газотрансмиттеры организмов и др.

Аналогия образования полостей уподобляет деление РЕ-Гольджи-лизосом и ЦНС-ССС-ЖКТ многоклеточных с перевертыванием первично-вторичноротых по силе тяжести (возможно, определяя состав воздуха с Mr=0.8Mr(N2)+0.2Mr(O2)=29 между 28 СО гемоксидазы и 30 NO S – также гем-содержащих цитохромов, гомологичных и Р-450). Т.о. ядро и ДНК как память оказываются производным – образованием «воспоминания» мРНК. Очевидно, трансляция РНК как мысль и действие могут восстанавливаться в защищенной мембраной РЕ Ред-среде в ДНК с функциями памяти и «семян»-зародышей, подобно обратной транскрипции ретровирусов, вероятно, составляющих большую долю генома эукариот.

По Уотсону, если в ЭПР уменьшается количество реакций окисления, образуются неправильно упакованные белки, неспособные выполнять необходимые функции, с воспалительной реакцией, повреждающей поджелудочную железу, до сахарного диабета 2 типа. Физические упражнения, стимулирующие протекание окислительных реакций в организме, оказывают положительный эффект при повышенной концентрацией сахара в крови,  подавляемый избытком антиоксидантов, как и тренированность атлетов. Он полагает, что физическая активность предотвращает заболевания путем генерации АФК и окислительно-восстановительных потенциалов, чтобы правильно сложить белки в ЭПР (эндоплазматический ретикулум, отличается связью со средой через эндо-экзосомы и концентрациями Ох и Са).

Глутатион и тиоредоксин используются против рака, как и мышьяк (As2O3) с дегидро-аскорбиновой кислотой (витамин С, известный как антиоксидант, у Полинга и др.), причем важны сами связи и циклы ред-окс-сторон их.

Однако для редокс-баланса более важны не сами метаболиты, а производящие любое количество их катализаторы-ферменты, сопряженные с основными редокс (ОВ) потоками. Таким, очевидно, сейчас является поток кислорода через связывающие его белки и баланс их синтеза и разрушения. В традиционной медицине с Гиппократа и Галена это выражала связь 4 элементов среды и тел с 4 жидкостями. Современная наука давно выяснила действительную связь крови и желчи, ее «цвета» и связи с ред-окс-циклом и ROS. В жёлчи человека и плотоядных млекопитающих преобладает билирубин, в жёлчи травоядных млекопитающих, птиц, пресмыкающихся и рыб — биливердин, и их превращающая редуктаза может переключать пути и гены, как и регулируются фитохромом в растениях, через обнаруженные формы киназы и  взаимодействия с транскрипцией и баленсом синтеза-деградации, аналогично обнаруженной киназной активности биливердин-редуктазы (БВР), в клеточной сигнальной трансдукции, экспрессии генов и оксидативного ответа. Открытие не связанной с редуктазной функции киназы — как серин/треонин/тирозинкиназы БВР участвует в регуляции метаболизма глюкозы, в контроле клеточного роста и апоптоза, в патогенезе многих заболеваний, таких как диабет и рак.

Хотя винка-алкалоиды, также открытые среди антидиабетических, как бигуаниды, метформин из козлятника лекарственного, стали основным антираковым средством и составляющим химиотерапии.

Однако их действие обычно представляется ограниченным цитоскелетом и микротрубочками деления, подобно традиционно используемому для полиплоидизации колхицину, без связи как с антидиабетическим, так и с основным ядовитым действием. Если первое можно связать с известным эффектом инсулиноподобных ФР и тирозинкиназ со всеми их связями, то последнее может  быть связано с никотиновыми холинорецепторами (нХР) и ионными каналами, основой большой части лекарственных средств, действующих через нервную систему. Очевидно, здесь важно изучить связь их и на клеточном уровне и в целом. Связь ставшего основным антидиабетическим средством метформина из козлятника лекарственного с мол-био регуляторами АМФК и мТОР открывает возможности выбора путей клеток между ростом, делением и др.

Т.о. подобно тому как генетика сама пришла к отрицанию своей прежней парадигмы и необходимости перехода от генов к клеткам, а в будущем и к целым организмам (и их совокупностям, популяциям и популизму в смысле психотерапии и взаимодействий-поддержки), радикальная химиотерапия через понятие радикальности в смысле общих радикалов (Уотсона и др.) может

Как путь поиска и развития практических средств мы предлагаем интегрированные базы данных, кроме прежде называемых нами [6-8] составляющих веществ-растений-функций и средств (химии-ботаники-медицины и др.) сейчас должных включать названные клеточные составляющие.

 

Список литературы

  1. Watson, JD. Type 2 diabetes as a redox disease. Lancet. 2014; 383: 841–843
  2. Watson J. Oxidants, antioxidants and the current incurability of metastatic cancers. Open Biol. 2013, 3 (1), 120144.
  3. Sies H. Oxidative stress: a concept in redox biology and medicine. Redox Biol. 2015;4:180-3.
  4. Tomasetti С., Vogelstein B. Cancer etiology. Variation in cancer risk among tissues can be explained by the number of stem cell divisions. Science. 2015, 347. P. 78–81.
  5. C.Tomasetti, L. Li, B. Vogelstein. Stem cell divisions, somatic mutations, cancer etiology, and cancer prevention. Science, 2017, 355, P. 1330-1334
  6. Мецлер Д. Биохимия, т.2, 1980.
  7. Де Дюв К. Путешествие в мир живой клетки. М., Мир, 1987
  8. Седнев Ю.В., Якушев Б.И.. Новые и старые отечественные средства и концепции лечения рака// Российский Биотерапевтический журнал, №2, 2013.   Лукашов Р, Моисеев Д., Седнев Ю. Возможности использования опыта народной медицины при лечении онкологических заболеваний биологически активными соединениями растений // Там же
  9. Седнев Ю.В. Общие метаболиты, рецепторы и средства  лечения онкозаболеваний // Материалы МНК …Бот.сада НАНБ –Мн., 2013. с.196 Cм.pdf — в т.ч.«Обвинения Чавеса»

ред-окс-е-связи и болезни (англ.), задать вопросы Уотсону, о нем —

As a result of the human development and the aging diabetes, dementias, cardiovascular disease, cancer are the most common cause of diseases and death in the world. We discussed recent molecular and genetic advances and the hypothesis postulated by James Watson (2014) that these diseases are accelerated by shortages in cellular reactive oxygen species (ROS), for redox potentials to correctly fold proteins in the endoplasmatic reticulum,  ROS-derived oxidative/redox signaling pathways and physical activity. Cellular and organellar redox states and the balance between oxidant and antioxidant pools play main metabolic, energetic and signaling roles in physiology and stress. ROS, NADPH and bile-liked substances (BLS) are the most abundant oxidants and antioxidants, so these redox metabolism must be spatiotemporally controlled. A major factor and risk of stem cell divisions, mutations (appear unavoidable now), and endogenously produced reactive oxygen species or other metabolites (reduced by the antioxidant, repair or other creative means).

See James Watson  DNA and the Brain: In Search of Mental Disorder Genes (прошлое, Уотсон

ДНК и мозг: в поисках генов психических заболеванийВидео с переводом: 1, 170 Мб. Введение. Руководство институтом 2, 73 Мб. Майкл Уиглер и генетика рака 3, 109 Мб. Аутизм 4, 129 Мб. Шизофрения 5, 93 Мб. Ответы на вопросы Часть 6, 106 Мб. Окончание) кодек DivX (19,7 Мб).Текст лекции и видеозапись в оригинале (по-английски)Интервью с Джеймсом УотсономThe People vs. James Watson

2. Уотсон еще в МБГ подчеркивал роль слабых связей и их суммирования, откуда и роль контактных взаимодействий (для чего мы бы предложили «капельную модель» ядер Гамова и др.). Когда Полинг с Кори строил а-спирали, очевидно, стояла более простая альтернатива связей внутри и вне, с другими линейными последовательностями через складки, очевидно, более близкие к «внешней» кристаллизации. Очевидно, это может определять энергия альтернативных сумм связей. Как известно, разные АК способствуют образованию спирали или складки, но в сумме белок с любой последовательностью может образовать их при регуляции кинетики и ТД, в т.ч. за счет других, известных как шапероны и БТШ, связанные и с НК-гистонами ядер, с экранированием +заряда в кислом окружении (Ласки, 1978), ядерной биологии, после Нобелевской по химии 1972 г., отметившей, что первичная структура белка типа РНКазы содержит всю информацию, необходимую для складывания нативной структуры в энергетическом минимуме (Анфинсен, 1973). Но термодинамика не достаточна без кинетики и машин с АТФ. Многие белки не могут самопроизвольно сворачивать в пробирке таким же способом, как рибонуклеаза в начале экспериментов Анфинсена, а их нерастворимые агрегаты осядут на дно пробирки, как амилоидные, агрегации и локализации, включения органов (Williams с соавт., 1982Марстон, 1986Гаазе-Pettingell и Король, 1988рис. 1). Это отражает кинетическая трудности во время сворачивания белка.

 Открывает большие изображения

*Англ. Эллис (R. John Ellis в 1973 показал синтез белка на хлоропластных рибосомах[2] 78- посттрансляционный транспорт белков[3] 80- связывания шапероном синтезированного  полипептида.[4] 87 — функции молекулярных шаперонов[5]88- открыл шаперонины[6, 2000: влияние макромолекулярной плотности на фолдинг белков и агрегации.[7]

Рис. 1. Доказательства неправильного сворачивания белков в клетке:

Микрорисунок Телец включения (стрелка) в Е.coli , экспрессирующих трп-проинсулина синтез белка (от Williams с соавт., 1982).Просмотр Больших Изображений С другой стороны, класс белков, известных как белки теплового шока после 1962 (хромосомы слюнной железы Дрозофилы— “пуф” во время теплового шока Рис. 2, БТШ 70 кда узнает гидрофобные поверхности амилоидных белков и предотвращает их агрегацию, распознавание молекулы, как правило, состоит в связывании гидрофобных поверхностей, специально выставленных на гидрофобной поверхности (Пелхэм, Bukau и Хорвич, 1998), связывание АТФ и аллостерически поверхности освобождает субстрат (Журавлева с соавт., 2012). В других 70 кда, для иммуноглобулин-связывающего белка (Омб) внутри эндоплазматического ретикулума (ЭР) и клатрин-раздевания АТФ в цитозоле (связь тяжелых цепей ИГ до их объединения с легкими, haas и Wabl, 1983), и Ротман Шлоссман, 1984) из везикул в ходе эндоцитоза, при нормальных физиологических условиях [Син и соавт., 2010]). Бтш70 участвуют в перевозке прекурсоров белка в ER и митохондрии, видимо, не допуская агрегации гидрофобных поверхностей  и удерживая в развернутом состоянии, для транслокации. Фолдинг и молекулярные шапероны объединили в 1980-х годах, при характеристике отдельных классов термически индуцированных АТФ-гидролизующих белков, Hsp60s, GroE, сходные по размеру субъединицы Рубиско-связывающего белка, связи большой субъединицы Рбфк внутри хлоропласта, незрелыми из цитозоли (Барраклау и Эллис, 1980, Джон Эллис окрестили их кольца шаперонины, гомологичные с Рубиско-связывающими (Hemmingsen и соавт., 1988). Вальтер и Ульрих Хартль помогли понять  мутант складки митохондрий дрожжей с Hsp60.Rieske железо-серные белки, в ДГФР импорте в митохондрии с комплексом Hsp60  важны в дрожжах, воссоздании Рубиско (Goloubinoff и соавт., 1989), rhodanese, от кинетически захваченных в агрегации, субстрат белки связываются с окружающей гидрофобной поверхностью в полости открытого Шаперон, выбрасывается в гидрофильные камеры, где они продолжают складываться в изоляции, без возможности агрегации (Хорвич и Saibil, 2011). Молекулярные машины предотвращают агрегацию белков и используют АТФ для регуляции конформации других белков, умножаются при стрессе с помощью транскрипционной регуляции, обеспечивают кинетическую помощь из-за постоянного неправильного сворачивания белка и при физиологической температуре в среде с большой концентрацией растворенного вещества, для поддержания развернутой конформации в случае необходимости, например, при выходе из рибосомы или при прохождении через мембраны, “Менеджмент белков”, убиквитин-протеасом и аутофагии в рамках глобальной сети контроля качества.

Эллис описал хлоропластный биогенез, в Оксфорде- фолдинг белков с Добсоном на кафедре химии, отношение к нейродегенерации[8]2007 отмечен за шаперонины«, с нем.Франц-Ульрих Хартл (F. Ulrich Hartl) и амер. Артур Хорвич (Arthur Horwich) назывались как кандидаты на нобелевскую за шапероны и свертывание. См. Анфинсен, С. Б. (Статья | В pubmed1973181223-230), Horwich, Arthur L. Molecular Chaperones in Cellular Protein Folding: The Birth of a Field. Cell , 157 , 2 , 285 — 288.

Далее β-складки агрегируют в фибриллы из агрегатов белков наноуровня [3] — см. Электронные микрофотографии амилоидных фибрилл, с островковым амилоидным полипептидом, ассоциированным с диабетом второго типа (светлые нити).

Различные формы лент, трубки и др., устойчивые к расщепляющим белки ферментам и растворителям, должны накапливаться в клетках и тканях организма и были открыты в посмертных срезах тканей больных, как в мозге при нейродегенеративных болезнях типа Альцгеймера. Кроме «неправильно свернутых» белков с нейродегенеративными бляшками, считаемых главной причиной и болезней Альцгеймера и Паркинсона, и диабета второго типа, после «каскадной амилоидной гипотезы» Харди [1992] стимулировавших безуспешный поиск лекарств против амилоидов (типа антител или ингибитора бета-секретазы (BACE1), «производителей» β-амилоида в мозге, верубецестата…На деле с 17 века у женщин обнаружили увеличения-уплотнения селезенки, с трудом разрезаемой ножом, «восковую печень», «амилоидозов», до нобелевских Гайдузека и Прузинера 1976-98, «медленных инфекций», как овечий скрепи, губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота, “дрожь-куру” (4553 с атаксией и смертью за 9 месяцев) и болезнь Крейтцфельдта-Якоба у человека. Эти самовоспроизводящиеся инфекционные белки назвали прионами, а другую часть амилоидов назвали функциональными (см.фото   рис. 1Гайдусек, 1966,77, Биомолекулы)
Долгосрочная синаптическая память и прионы ApCPEBThe Nobel Prize in physiology or medicine 2000. Nobelprize.org;
Kausik Si, Susan Lindquist, Eric R. Kandel. (2003). A Neuronal Isoform of the Aplysia CPEB Has Prion-Like Properties. Cell. 115, 879-891;…
на Биомолекуле (https://biomolecula.ru/articles/agregatsiia-belkov-smert-ili-vyzhivanie)
Многие функции и антимикробный эффект β-амилоида могут объясняться именно способностью образовывать агрегаты, в пленках бактерий или связи с их поверхностью, как с антителами, объединяются в плотные структуры-осадки-преципитации. Накопление в мозге скорее связано с необновлением его клеток, даже с памятью, а не «защитой от атак»
 M. E. Kennedy, A. W. Stamford, X. Chen, K. Cox, J. N. Cumming, et. al.. (2016). The BACE1 inhibitor verubecestat (MK-8931) reduces CNS  -amyloid in animal models and in Alzheimers disease patients. Science Translational Medicine. 8, 363ra150-363ra150; D. K. V. Kumar, S. H. Choi, K. J. Washicosky, W. A. Eimer, S. Tucker, et. al.. (2016). Amyloid-  peptide protects against microbial infection in mouse and worm models of Alzheimers disease. Science Translational Medicine. 8, 340ra72-340ra72; Human amyloid-beta acts as natural antibiotic in the brain: Alzheimer’s-associated amyloid plaques may trap microbes. (2016). Science Daily; Возможно, β-амилоид болезни Альцгеймера — часть врождённого иммунитета….

Kelly Rae Chi The RNA code comes into focus Nature 542,503–506  (23 February 2017)

№5 2016 «Наше С.Х.- животноводство» и список растений антираковых в том же ж.2014

Warburton, DE, Nicol, CW, and Bredin, SS. Health benefits of physical activity: the evidence. Can Med Assoc J. 2006; 174: 801–809

Ward, PS and Thompson, CB. Metabolic reprogramming: a cancer hallmark even Warburg did not anticipate. Cancer Cell. 2012; 21: 297–308

 

 

Новая парадигма молекулярной биологии (мол-био) напоминает известное нам отношение прежней генетики к считаемым как атомы неизменными и независимыми от факторов среды генам, с противостоянием прежней и советской «мичуринской агробиологии» с различными подходами результатами в теории и практике. В результате, например, объясняющие влияния среды открытия, как МГЭ Мак-Киннок (от известных «ксений» и цитоплазматической наследственности кукурузы до «мусора», «эго-ДНК» и большей части генома человека), были с трудом признаны только через полвека (Нобелевской 80-х), подобно современной эпигеномике, генотрофным эффектом на льне и др. Сейчас они связаны с множеством форм РНК и их баланса, синтеза и деградации.

Связь балансов клеток и молекул требует перехода от парадигмы классической генетики и геномики к цитологии с одной стороны и метаболомике с другой.

Это воскрешает идеи «Биоэнергетики», Квантовой и «Субмолекулярной» и «Биоэлектроники» Сент-Дьерди.

На уровне цитологии ограничение геномики и концепции делений клеток связано с фазами циклов и делением ДНК и ее частей. Последний раздел МБК Альбертса и др., уже без Уотсона, показывает, что важнее не число и потому деления клеток, а размер целого. Его программирование определяет взаимодействие и компенсацию числа делений и размера клеток при полиплодии. К этому может примыкать и многоядерность, у человека формирующая мышечные волокна, в синцитиях, традиционно обсуждаемая в проблеме происхождения многоклеточных, метазоя. Заметим, что из приводимых обычно 4 подходов (Иванова-Казас, 1988) ее вариант ближе главной версии уравнения онто-филогенеза Геккеля и Мечникова, тогда как остающиеся маргинальными версии их происхождения из растений и одновременно с одноклеточными (Заварзина и др.) могут быть пересмотрены в связи с предлагаемой нами периодической системой и ролью в обмене газовых пузырей-везикул и полостей.

Роль полиплоидов наиболее важна именно для растений

Причем авторы радикально расширивших область сортов типа Мироновской 808 (с ростом площадей в 1960-х в БССР в разы) — советские агробиологи Ремесло, как и Лукъяненко, настаивали именно на лысенковских средствах, несмотря на всю их критику. Знаменитая Мироновская 808 в справочниках остается без родительских форм, производилась Ремесло путем трансформации яровой в озимую (что связывали с 80-х с генами вернализации и фотопериода). А предшествующий ей сорт мягкой – гексаплоидной вообще производился им аналогично из твердой – тетраплоида!? (Народной).

Гены вернализации можно связать с БТШ и др., тогда как фотопериод связан с фото- фито-и крипто-хромами, а последние – с репарацией. Если связанные с кислородом гемопротеиды и их окисленные формы — билины могут умножать ред-окс эквиваленты, то будут и определять всю биологию, как в традиционной медицине.

Открытый фитохром (1959 — фоторецептор, сине-зеленый пигмент, существующий в двух взаимопревращающихся формах. Одна поглощает красный свет (λ~660нм), другая — дальний красный (λ~730нм). Поглотив свет, фитохром переходит из одной формы в другую. Определяет  цветение и прорастание семян (с аберрацией хромосом после гамма-облучения семян скерды, Crepis), помогает устанавливать циркадные ритмы, регулирует размер, форму и количество листьев, синтез хлорофилла и расправление эпикотиля и гипокотиля в семенах двудольных растений.

 

Фотопреобразование (Рк – красной и РИК- дальне-красной формы белка- Б) объясняют как КОР, Н+ диссоциацией[2], слева, так и, справа — формированием хлорофиллоподобного кольца.[3]

Основное состояние Рк, В к поглощает красный свет особенно сильно, пик 650-670 нм, выглядит бирюзово-синим на глаз. Но красный фотон меняет конформацию в Рик – дальне-красный («ближне инфракрасный»; 705-740 нм) поглощающий, для глаза более зеленоватый цвет. Дальний красный свет преобразует обратно в физиологически активное или «сигнальное» состояние. хромофор-билин из четырех пиррольных колец, скрепленных в белковой части молекулы поглощает свет, меняя конформации и изоформы в другую.

phytochromobilin связан с phycocyanobilin (phycobiliproteins  цианобактерии и красные водоросли для фотосинтеза) и желчи пигмент билирубин (структура которых также зависит от освещенности, в фототерапии  желтухи новорожденных). Термин «били» всех этих имен относится к желчи, продукта гем-оксигеназы с открытой цепью. Хлорофилл как и Гемы, в отличие от bilins, содержит атом металла в центре кольца, магния или железа, соответственно.[4] Их состояние передает сигнал для других биологических систем в клетке, генной экспрессии, хотя  биохимия по-прежнему является предметом долгих споров. Хотя фитохромы синтезируются в цитозоле и Пк форма локализуется там, ПО.форма, при свете, транслоцируется в клеточное ядро, подразумевает контроль экспрессии генов.

ред-окс-цикл связывает БВР и ROS. В жёлчи человека и плотоядных млекопитающих преобладает билирубин, в жёлчи травоядных млекопитающих, птиц, пресмыкающихся и рыб — биливердин.

Многие гены, как известно, регулируются фитохромом, но точный механизм до сих пор полностью не раскрыт. Было предложено, что ПО. форма может выступать в качестве киназы, и показано, что может напрямую взаимодействовать с транскрипционными факторами. Мы можем предложить гипотезу, что это аналогично обнаруженной киназной активности биливердин-редуктазы.

*Пигмент фитохром был обнаружен стерлинг Хендрикс и Гарри Бортвик в МСХ-АРС гор сельскохозяйственного исследовательского центра в Мэриленде , в период с конца 1940-х до начала 1960-х с помощью спектрографа , с влиянием на прорастание семян и цветение, обратимость (photoreversible) пигмента.

Выявивший его с помощью спектрофотометра в 1959 году биофизик Уоррен Баттлер (с биохимик Siegelman) назвал фитохром. В 1983-85 гг. после химической очистки интактной молекулы фитохрома последовательность его Гена  опубликовали Говард Херши и Питер перепелов. К 1989 году с моноклональными антителами  нашли у гороха I Тип (преимущественно в темно-подросших сеянцах) и II тип (преобладает в зеленых растениях),  по секвенирование генома Арабидопсиса пять генов фитохрома (А- Е), рис имеет только три (А- С), полиплоидные, у кукурузы например , шесть фитохромов — phyA1-2, phyB1-2, phyC1-2, различные белковые компоненты используют phytochromobilin как их светопоглощающего хромофора. Фитохром или phyА быстрее разлагается в форме Рик, Vierstra показал, что как деградировавшая система убиквитина, эукариот.

В 1996 году секвенирование генома цианобактерии Synechocystis  слабое подобие  фитохромов, за пределами растительного царства. Джон Хьюз в Берлине и Кларк Лагариасом Калифорнийского университета в Дэвисе впоследствии показали, Cph1 как  красный/дальний красный реверсивный chromoprotein, возможно, из генов миграции из хлоропластов к ядру. Из других прокариот , в Deinococcus radiodurans фитохром регулирует выработку света-защитные пигменты и изолятов agrobacterium tumefaciens, которые. В 2005 году Vierstra в университете Висконсина опубликовал трехмерную структуру photosensory области Deinococcus фитохрома, где белковая цепь образует узел — весьма необычная структура белка.

 

Фитохром — белок, содержащий билиновый хромофор  — биологические пигменты, линейные тетрапирролы[1], производными билиногена с окисленными терминальными пиррольными ядрами, образующиеся при катаболизме гема, известны как выделенные из жёлчи, окрашивающие ее жёлчные пигменты — от жёлто-оранжевого до сине-зелёного. Образуются во многих организмах как продукт метаболизма порфиринов, подобно связи крови и желчи традиционной медицины от Гиппократа и Галена до Линнея. Оказывается, ред-окс-цикл связывает БВР и ROS. В жёлчи человека и плотоядных млекопитающих преобладает билирубин, в жёлчи травоядных млекопитающих, птиц, пресмыкающихся и рыб — биливердин.

Метаболизация гема с образованием жёлчных пигментов идёт в клетках ретикулоэндотелиальной системыфагоцитирующих старые или повреждённые эритроциты — преимущественно в селезёнке и купферовыми клетками печени. В кишечнике билирубин подвергается бактериальному восстановлению с образованием уробилинов и уробилиногенов, в частности, стеркобилиногена (у человека — 40—280 мг в сутки, под действием света окисляется до стеркобилина).

Патологии и нарушения метаболизма гемоглобина и жёлчных пигментов ведут к накоплению в крови избыточного количества билирубина (гипербилирубинемии), с окрашиванием кожи, слизистых оболочек и склеры — желтухой.

Билин (также называемый билихром) как желчный пигмент млекопитающих также обнаруживается у беспозвоночных (например, микроматабилин придает зелёный цвет пауку Micrommata virescens[2]), в красных водоросляхзелёных растениях и цианобактериях. Цвет зависит от сопряжения четырёх пиррольных колец (тетрапиррола), от максимального – цикло-хелата до линейных с сопряжением 4-х, 2-х- билирубина и изолированных колец, бесцветных, с ресинтезом гема. Гидроксиметилбилан — популярное анаболическое средство, получаемое реакцией биосинтеза порфобилиногена (ПБГ) и уропорфобилиногена I (порфобилиногенная деаминаза).

фикоцинобилины в хромофорах фотосинтетического пигмента фикоцианина в водорослях и растениях. В растениях билины типа животных служат фотопигментом фоторецепторного белка фитохрома. четыре вида фикобилинов включают красный Фикоэритробилин, оранжевый Фикоуробилин и голубые Фиковиолобилин (фикобиливиолин) в фикоэритроцианине и Фикоцианобилин, известный как фикобилевердин. Их  различные сочетания с фикобилипротеинами определяет спектр.

Фитохром был найден почти у всех растений, включая высшие, а молекулы сходного строения обнаружены у некоторых бактерий. Подобные  криптохромы и фототропины растений чувствительны к голубой и ультрафиолетовой частям спектра.

 PDB 3G6O; Yang X, Kuk J, Moffat K (2009). «Crystal structure of P. aeruginosa bacteriaphytochrome PaBphP photosensory core domain mutant Q188L». Proc.Natl.Acad.Sci.USA 106: 15639–15644.

 

Второй составляющей смены господствующей парадигмы являются новые средства. Подобно открытию с 1960-х новых средств «радикальной химиотерапии» вместе со статистикой, показавшей отсутствие вообще эффекта «радикальной мастэктомии» и т.п. хирургии, безнаказанно калечившей «спасаемых» целый век (как только химия дала возможность средств обезболивания и дезинфекции 1860-х) вопреки галеновской теории и традиции. Очевидно, сопротивление открытию статистики и сравнению с традиционными растительными и галеновскими средствами против рака поддерживается существующими бизнес-схемами, заменяющими принципы Гиппократа. Эти же традиционные растительные средства, в т.ч. отечественные, от «семикарбазид-кадмиевой – нейтронзахватной» терапии Качугиных (с верартрином из традиционной чемерицы) до алкалоидов болиголова и аконита, травников типа Тищенко и Жолондза, с общностью никотин-холинэргических и антидиабетических средств типа принятых официальной химиотерапией винка, оказываются ближе современной или будущей науки.

Невозможность запатентовать традиционные растительные препараты, как и разбирать теорию и практику всей традиционной медицины и восточной и западной, от Гиппократа до Линнея, привела к известному развитию химии и диктату фармкампаний. В принципе условия для конца их монополии связаны с известными законами экономики и рынка. Массовое сознание и потребление подобных средств руководствуется известным контролем рынка

Например, нобелевский лауреат 2015 года Ангус Дитон (ВМН №4 2016) пишет о необходимости пересмотра, контроля и «разоблачения» прежде всего двух секторов – кроме традиционно спорящего с «реальной экономикой» и производственниками банковско-спекулятивного и медицинского. Программы пересмотра «либеральных»  программ типа Обама-кэа, как скрывающих интересы и монополии узких кругов, «элит»

Попытки напомнить и испытать на практике средства традиционной медицины с многократно описанным эффектом, как алкалоиды, от никотина и вератрина чемерицы до аконита (как Солженицина, «Раковый корпус»), традиционно кончались известно чем, замалчиванием. А обвинения такой медицины со стороны официальной уже выглядят как саморазоблачения.

 

В обзоре противовирусных за полвека (2016, «антивирусных препаратов, одобренных за последние 50 лет, эффективных методов лечения против текущих и новых инфекционных заболеваний») «первый противовирусный препарат, идоксуридин, был утвержден в 1963 году, 90 противовирусных препаратов, классифицированных на 13 функциональных групп, были официально утверждены для лечения следующих 9 инфекционных заболеваний человека: (I) ВИЧ-инфекции (ингибиторы протеазы, интегразы,  входа и нуклеозиды обратной транскриптазы,  аналоги ациклического вируса гепатита B (II), нуклеозидного вируса (hbvudivudone), фосфоната ациклического нуклеозида), (iii) инфекции вируса гепатита C (HCV) (рибавирин, интерфероны, ингибиторы протеазы NS3 / 4A, ингибиторы NS5A и ингибиторы полимеразы NS5B), (iv) герпесовирусные инфекции (5-замещенные 2 ‘ — deoxyuridine аналогиторы, ингибиторы входа, нуклеозидные аналоги, аналоги пирофосфата и ацикликозина), (v) ингибиторы вируса рибавириназы (аналогиторы, аналоги и ингибиторы полимируса 2 рибаврины, аналоги, ингибиторы нейраминидазы), (vi) цитомегаловирусные инфекции человека (аналоги ациклического гуанозина, ациклического нуклеозидного фосфоната, пирофосфата и олигонуклеотидов), (vii) инфекции вируса varicella-zoster (ациклические аналоги guanosine, нуклеозида, 5 замененных  2’-deoxyuridine, и антитела), (viii) респираторные синцитиальные инфекции вируса (ribavirin и антитела), и (ix) бородавки papillomavirus (imiquimod, sinecatechins, и podofilox).

ВВЕДЕНИЕ

Со времен человеческой цивилизации, вирусных инфекций (12) после idoxuridine (6.1963 -3,   рис. 1)до  2016 года 90 препаратов официально утверждены для лечения 9 инфекционных заболеваний человека (табл. 1) несмотря на предложенные тысячи противовирусных ингибиторов…с 25 утвержденных антиретровирусных за 25 лет (с 1984 по 2009) (45).

(A) Approved antiviral drugs visualized in the zodiac. Twelve signs indicates a drug group whose name is annotated outside the circle. Yellow stars indicate approved drugs that have been discontinued or abandoned for clinical use. A total of 90 stars thus represent all approved antiviral drugs, and each drug star is positioned according to its approval date (Table 2).  “superstar,” a list of drug abbreviations is available in Table 2. Movies and label information for approved drugs are accessible online (see http://www.virusface.com/). (B) Timeline of approval of drugs against 9 human infectious diseases (HIV, HBV, HCV, HSV, HCMV, HPV, RSV, VZV, and influenza virus)… y axis shows the total number of approved drugs… years of discovery of HBV (1963), HPV (1965), HIV (1983), and HCV (1989) are indicated, while the other five viruses were discovered before 1959 (Table 1).View inline  View popup

Утвержденные противовирусные препараты можно условно разделить на 13 функциональных групп: (I) 5-замещенных 2′-deoxyuridine аналогов (П = 3 наркотики и их сочетания); (II) и аналоги нуклеозидов (П = 3); (III) (в ненуклеозидных ингибиторов) аналоги пирофосфата (Н = 1); (IV) в нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (РТ) ингибиторы (НИОТ) (п = 9); (в) ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ) (П = 5); (ви) ингибиторы протеазы (ИП) (П = 19); (VII) и ингибиторы интегразы (П= 5); (VIII) для ввода ингибиторов (П = 7); (IX) в ациклических аналогов гуанозина (П = 6); (х) ациклических нуклеозидов фосфонатные (АНП) аналогов (Н = 10); (Си) вируса гепатита С (ВГС) белка NS5A и NS5B ингибитора (П = 8); (ХІІ) вируса гриппа ингибиторов (П = 8); и (XIII), и иммуностимуляторы, интерфероны, олигонуклеотиды, ингибиторы и антимитотический (Н = 8). Ингибиторный спектр этих одобренных препаратов против 9 инфекционных заболеваний человека можно суммировать следующим образом: вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (группы iv, v, vi, vii, viii и x), цитомегаловирус человека (ВГС) (группы iii, ix, x и xiii), вирус гепатита В (ВГВ) (группы ii, iv, x и xiii), ВГС (группы vi, XIII и xiii), вирус простого герпеса (группы I, HSV) (группы I, III, viii и ix), вирус гриппа (группа xii), респираторный синцитиальный вирус (RSV) (группы viii и xii), вирус ветряной оспы (VZV) (группы i, ii, viii и ix) и вирус папилломы человека (ВПЧ) (группа xiii). В таблице 2приведена информация о противовирусных препаратов в отношении их утверждения даты и механизмов действия препарата. В таблице S1 в дополнительном материале содержится подробная информация о базах данных о наркотиках и химических формулах.

Таблица 2  Резюме 90 утвержденных противовирусных препаратов в 13 группах Ф

Для человека вирусы могут быть классифицированы на ДНК (ВГВ, ЦМВ, ВПГ, ВПЧ, и VЗВ), РНК-вирусы (гепатит, РСВ и вируса гриппа) и ретровирусы (ВИЧ) (рис. 2).  11 из 90 противовирусных препаратов были одобрены для лечения более чем одного инфекционного заболевания (табл. 2: Рибавирин, например, эффективен против трех РНК вирусов: гепатита, РСВ и вируса гриппа, рис. 3), имея сходные механизмы действия — ингибирования репликации вируса во время вирусного цикла (рис. 4), могут использоваться в качестве методов лечения новых инфекционных заболеваний.

Семейство вирусов, морфология и передача вируса ВИЧ, HBV, HCV, HSV, hcmv, HPV, RSV, vzv и гриппа. Девять вирусов человека классифицируются на вирусы ДНК (HBV, HCMV, HSV, HPV и VZV), РНК-вирусы (HCV, RSV и вирус гриппа) и ретровирусы (ВИЧ). Эти вирусы из 7 семей: Hepadnaviridae (ВГВ), в Papillomaviridae (ВПЧ), Herpesviridae(ЦМВ, ВПГ и ВЗВ), в Флавивирусы (ВГС), в парамиксовирусов (РСВ), при сем (вирус гриппа), и Retroviridae (ВИЧ.) Схематический вид и микрофотография изображения вирусных частиц (Таблица 1). Вирусы человека далее характеризуются возможными резервуарами для животных, ВИЧ передается от шимпанзе (ВИЧ-1 групп M и N), гориллы (ВИЧ-1 групп P и O), или мангобеев (ВИЧ-2) (111415). Вирусы гриппа, которые инфицируют людей возникают в основном от птиц, свиней (36401), летучих мышей  ВГВ (47). ВПЧ- птиц, рептилий, сумчатых и млекопитающих, но крест-передачи между видами редки (54). Четыре человека вирусы (РСВ [41], ЦМВ [64], ВПГ [74], и VЗВ [80]) циркулируют только в человеческой популяции и не имеют каких-либо животных [http://phil.cdc.gov/phil/home.asp].)

Names of discontinued or abandoned antiviral drugs are enclosed in gray oblongs.  HCV combination drugs (simeprevir plus sofosbuvir, sofosbuvir plus daclatasvir, daclatasvir plus asunaprevir, and ribavirin plus PegIFNα-2b).

FIG 4

Mechanisms of drug actions during the viral life cycle. Twelve drug groups ordered by roman numerals are shown at the bottom, and their drug actions that interfere with major stages of the viral life cycle are highlighted by red arrows. Solid black arrows indicate direct biological pathways involving viral replication, and dotted black arrows indicate biological pathways with intermediate pathways inside host cells. .. see references 177300, and 466). Notably, replication pathways of DNA viruses (HCMV, HBV, HPV, HSV, and VZV), RNA viruses (HCV, RSV, and influenza virus), and retroviruses (HIV) diverge after entering host cells. The RNA viruses replicate in the cytoplasm, but DNA viruses and retroviruses further intrude into the nucleus f… XIII act mainly as immunoregulatory or antimitotic agents, and they do not directly target viral proteins…. overview of 9 human viruses (i) How were they discovered, and against which viral infections are they active? (ii) How do they achieve their mechanisms of action to target viral or host proteins? (iii) What therapeutic aspects do they have? In addition, we make a summary of promising antiviral compounds in phase 3 clinical trials (Table 3). ..an online platform (http://www.virusface.com/) to update the therapeutic aspects of antiviral drugs and vaccines.View inline  View popup

9 human infectious diseases (HIV, HBV, HCV, HCMV, HSV, HPV, RSV, VZV, and influenza virus), albeit more than 200 human viruses have been discovered (6). Human Immunodeficiency VirusDiscovered in 1983 (7), HIV, a lentivirus in the Retroviridae family, is the causative agent of AIDS (8)… ∼145 nm (range, 95 to 166 nm) in diameter (9), contains a linear single-stranded RNA (ssRNA) genome encoding 15 mature viral proteins (10) (Table 1).  two types (HIV-1 and HIV-2) divided into extensive groups, subtypes, and recombinant forms (11). of the fastest-evolving organisms (12).  traced to West Central Africa in the late 19th or the early 20th century, when the butchering and consumption of primate bushmeat were widely practiced (1113). Due to multiple zoonotic transfers, HIV is known to be transmitted from chimpanzees (HIV-1 groups M and N), gorillas (HIV-1 groups P and O), and sooty mangabeys (HIV-2) to humans (1114  16) (Fig. 2).  infected with HIV by sexual contact, needle sharing, blood transfusions, or maternal transmissions. During chronic infection, the incubation period of HIV can be 8 to 11 years (17). Many clinical complications have been reported: lymphoma, psychiatric disorders, gingivitis, cardiovascular disease, lung cancer, kidney disease, osteoporosis, papulosquamous disorders, and dental or salivary gland diseases (for a review, see reference 18). In the past 3 decades, HIV has caused a great burden to global wealth and health. According to the WHO global health survey, ∼36.9 million (range, 34.3 million to 41.4 million) people were infected with HIV, causing 1.2 million (range, 1.0 million to 1.5 million) deaths in 2014.

Hepatitis C VirusDiscovered in 1989 (19), HCV is a hepacivirus in the Flaviviridae family (Fig. 2). An HCV particle, which is ∼68 nm (range, 45 to 86 nm) in diameter (20), contains a linear, positive-sense, single-stranded RNA genome encoding 10 viral proteins (21). … afflict millions of humans worldwide (Table 1),

the molecular and therapeutic aspects of approved antiviral drugs against these 9 human viruses.

5-SUBSTITUTED 2′-DEOXYURIDINE ANALOGUES

Three antiviral drugs (idoxuridine, trifluridine, and brivudine [BVDU]) have been approved in the drug group of 5-substituted 2′-deoxyuridine analogues (Table 2). Historically, the era of antiviral chemotherapies started in 1959 with the description of idoxuridine (5-iodo-2′-deoxyuridine) by William H. Prusoff (86). Although idoxuridine was originally described as a potential antitumor agent, it would later become the first antiviral drug …herpetic eye infection (i.e., keratitis due to HSV). Herrmann was the first to report the antiviral activity of idoxuridine against HSV and vaccinia virus in 1961 (87). keratitis in rabbits (88) and humans (89). Thereafter, Kaufman and Heidelberger described the effectiveness of trifluridine (5-trifluoromethyl-2′-deoxythymidine) against HSV infections (90). …for the topical treatment (such as in eye drops or eye ointment) of HSV epithelial keratitis (91)…phosphorylated by cellular kinases to either the 5′-triphosphate (TP) form (i.e., idoxuridine) or the 5′-monophosphate form (i.e., trifluridine), both of which actively inhibit viral and cellular DNA synthesis (3) (Fig. 5). As an analogue of the nucleoside thymidine, brivudine [(E)-5-(2-bromovinyl)-2′-deoxyuridine] is highly specific in its activity against HSV-1 and VZV (9293). Moreover, brivudine is superior to either idoxuridine, trifluridine, or acyclovir in cell culture experiments (94). To achieve its inhibitory activity, brivudine is specifically phosphorylated by the thymidine kinases of HSV-1 and VZV, which convert brivudine to its 5′-mono- and 5′-diphosphate forms. The cellular nucleoside 5′-diphosphate kinases further phosphorylate the 5′-mono- and 5′-diphosphates of brivudine into the 5′-triphosphate of brivudine, which targets the viral DNA polymerase for the inhibition of viral DNA synthesis (92).

FIG 5

HCMV and HSV-1 DNA polymerase structures and chemical formulas of pyrophosphate analogues, 5-substituted 2′-deoxyuridine analogues, and nucleoside analogues. (A) Tertiary structures of HCMV DNA polymerase in complex with dsDNA and foscarnet (PDB accession number 3KD5). HCMV DNA polymerase is shown in pink. The dsDNA is placed in the center, where foscarnet inhibits DNA synthesis at the active site of HCMV DNA polymerase. Structural movies that demonstrate drug binding are available online (see http://www.virusface.com/). PyMOL V1.7 visualization software (http://www.pymol.org/) was used. (B) Tertiary structures of HSV-1 DNA polymerase complexed with dsDNA and ATP (PDB accession numbers 2GV9 and 4M3R). HSV-1 DNA polymerase is shown in pink. ATP near the catalytic site is displayed in the drug-binding poc…(EBV) encephalitis (9596), but this new application has yet to be proven in clinical trials.

NUCLEOSIDE ANALOGUES

The drug group of nucleoside analogues includes three FDA-approved drugs: vidarabine, entecavir (ETV), and telbivudine (Table 2). Historically, arabinosyl nucleoside analogues were first isolated from sponges (97). Before Schabel (98) adenine was first considered to be a potential anticancer agent (99). With high potency against HSV and VZV (e.g., herpes zoster) infections, vidarabine, which targets viral DNA polymerases (Fig. 5), was the first of the FDA-approved nucleoside analogues to be administered systemically in clinics (100101). deaminated by adenosine deaminases to its inosine counterpart (ara-Hx [arabinosylhypoxanthine]). for commercial reasons (102). licensed: (pegylated) interferons, lamivudine, entecavir, telbivudine, adefovir dipivoxil, and tenofovir disoproxil fumarate (TDF) (Table 2).  treatment of HBV infections (Fig. 5).

PYROPHOSPHATE ANALOGUES

Trisodium phosphonoformate, known as foscarnet (Fig. 5), was discovered as a new antiviral compound in 1978 (116). .. preceded by phosphonoacetic acid (117). .. they do not have to be phosphorylated (i.e., metabolized to their active metabolite)… selected directly at the enzyme level (116). broad-spectrum activity against HSV-1, HSV-2, VZV, HCMV, EBV, HIV, and HBV by targeting viral DNA polymerases (Fig. 5). However, foscarnet neither showed inhibitory activities against viral RNA polymerases nor inhibited the replication of RNA viruses (except for retroviruses) (119).  it binds directly, as a pyrophosphate analogue, to viral DNA polymerases (Fig. 5). …thymidine kinase-deficient HSV strains with resistance to acyclovir (120  122).

NUCLEOSIDE REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS

Soon after its discovery as an anti-HIV agent in 1985 (128), zidovudine (AZT [azidothymidine]) was licensed for clinical use in 1987. Zidovudine is not only the first drug approved for HIV treatment but also the first drug in the group of NRTIs, which target HIV reverse transcriptase to interfere with viral reverse transcription (Fig. 6). Inspired by the success of zidovudine, 6 drugs in the group of NRTIs (Fig. 6) were subsequently approved to treat HIV or HBV infections: (i) didanosine (ddI [2′,3′-dideoxyinosine]) (129), (ii) zalcitabine (ddC [2′,3′-dideoxycytidine]) (129), (iii) stavudine (d4T [2′,3′-didehydro-3′-deoxythymidine]) (130  132), (iv) lamivudine (3TC [2′,3′-dideoxy-3′-thiacytidine]) (133), (v) abacavir (ABC) [(1S,4R)-4-(2-amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl)-2-cyclopentene-1-methanol] (134), and (vi) emtricitabine [(−)FTC (2′,3′-dideoxy-5-fluoro-3′-thiacytidine), where “(−)” indicates the l-enantiomeric form] (135).

FIG 6

Tertiary structures of HIV-1 reverse transcriptase and chemical formulas of NRTIs and NNRTIs. (A) HIV-1 RT complexed with dsDNA and zidovudine triphosphate (left) (PDB accession number 3V4I) and nevirapine (right) (PDB accession number 4PUO). Two subunits of the HIV-1 RT heterodimer are shown in pink and orange, respectively. Zidovudine triphospHIV drug resistance database (http://hivdb.stanford.edu/). NRTIs are commonly administered with other drugs in highly active antiretroviral therapy (HAART) to target multiple stages of the HIV life cycle (139140). In particular, both lamivudine and emtricitabine are backbones in 9 approved combination drugs (Table 2): (i) lamivudine plus zidovudine (Combivir); (ii) lamivudine plus zidovudine and ABC (Trizivir); (iii) lamivudine plus the integrase inhibitor dolutegravir (Dutrebis); (iv) lamivudine plus dolutegravir and abacavir (Triumeq); (iii) emtricitabine plus TDF (Truvada); (iv) emtricitabine plus TDF and efavirenz (Atripla); (v) emtricitabine plus TDF and the NNRTI rilpivirine (Complera or Eviplera); (vi) emtricitabine plus TDF, the integrase inhibitor elvitegravir, and cobicistat (Stribild); (vii) emtricitabine plus tenofovir alafenamide (TAF), elvitegravir, and cobicistat (Genvoya); (viii) emtricitabine plus TAF and rilpivirine (Odefsey); and (ix) emtricitabine plus TAF (Descovy). Although the pharmacological equivalence and clinical interchangeability of lamivudine and emtricitabine remain debated (141142), both drugs are key components of approved combination drugs.

NONNUCLEOSIDE REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS

Discovered in the late 1980s, the group of NNRTIs includes five approved anti-HIV drugs: nevirapine, delavirdine, efavirenz, etravirine, and rilpivirine (Table 2). Historically, NNRTIs originated from two classes of compounds discovered independently from each other: 1-[(2-hydroxy-ethoxy)methyl]-6-phenylthiothymine (HEPT) analogues (145146) and tetrahydro-imidazo[4,5,1-jk][1,4]-benzodiazepine-2(1H)-one and -thione (TIBO) analogues (147). To inhibit viral replication, HEPT and TIBO derivatives target HIV-1 reverse transcriptase (148  150). Emivirine (MKC-442), derived from the HEPT derivatives (151), had reached phase 3 clinical trials before its further development was stopped (152). TIBO derivatives led through a highly meandrous route to the identification of diarylpyrimidine (DAPY) derivatives (153), including dapivirine, etravirine, and rilpivirine (154). Approved by the FDA, etravirine (Intelence) and rilpivirine (Edurant), accompanied by three other NNRTIs (delavirdine, efavirenz, and nevirapine), are now on the market. interactions (155).

PROTEASE INHIBITORS

In the group of protease inhibitors (PIs), 12 HIV protease compounds and 7 HCV NS3/4A protease compounds have been approved for clinical use (Table 2). HIV and HCV protease inhibitors are described below.

HIV Protease InhibitorsHistorically, HIV-1 protease (Fig. 7) was first proposed as a potential target for AIDS therapy by Kramer et al. (166), when they showed that a frameshift mutation in the protease region of the pol gene prevented protease-mediated cleavage of gag precursor proteins (167). The transition state mimetic concept later inspired Roberts and coworkers to describe the rational design of peptide-based protease inhibitors (167). In 1995, saquinavir …also 9 out of the 10 approved HIV protease inhibitors are based on the same principle, in which the hydroxyethylene bond acts as the peptidomimetic scaffold, including saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, atazanavir, fosamprenavir, and darunavir (Fig. 7). The only exception is tipranavir, which is built on the coumarin scaffold (168). …Gag-Pol) may have been selected during virus evolution to cause resistance to HIV protease drugs (170171). E…PIs are nephrolithiasis, hypertension, rash, diarrhea, elevation of liver enzyme levels, ingrown toenails, benign hyperbilirubinemia, and gastrointestinal upset (143).

FIG 7

Tertiary structures of HIV-1 protease and chemical formulas of HIV protease inhibitors. (A) HIV-1 protease dimer complexed with lopinavir (PDB accession number 2Q5K). The side view (left) and top view (right) of structures are presented. (B to K) Chemical formulas of nelfinavir, saquinavir, indinavir, atazanavir, lopinavir, ritonavir, fosamprenavir, amprenavir, darunavir, and tipranavir in the group of protease inhibitors. (L) Chemical formula of cobicistat. Cobicistat is a pharmacoenhancer used with HIV protease inhibitors, but cobicistat alone shows no antiviral activity.

HIV protease inhibitors are key components of HAART for patients infected with HIV-1 and/or HIV-2. H

INTEGRASE INHIBITORS

Since the first HIV integrase inhibitor was approved in 2007, three FDA-approved integrase inhibitors (raltegravir, dolutegravir, and elvitegravir) have been frequently used in HAART. Integrase inhibitors are described below.

RaltegravirDuring virus integration, viral integrases insert proviral DNA into host genomes through a multistep process. As an essential step, the strand transfer reaction covalently links the proviral DNA 3′ ends to the cellular (target) DNA, and this strand transfer can be inhibited by the so-called diketo acid inhibitors (184). These diketo acids (i.e., L-870812) could actively suppress the replication of simian-human immunodeficiency virus (SHIV) in rhesus macaques (185). This led to the discovery of raltegravir (MK-0518) as the “first in class” among the integrase inhibitors, which target the catalytic site of HIV integrase to prevent virus integration (Fig. 9). Raltegravir was later added to an optimized background regimen (OBR) (186), offering better virus suppression than the OBR alone (187). The use of raltegravir was effective, particularly for the treatment of HIV-infected patients with high HIV-1 RNA levels, low CD4 cell counts, and low genotypic or phenotypic sensitivity scores (188). Raltegravir could be combined with two nucleos(t)ide analogues or with ritonavir-boosted lopinavir (189). Since there is no raltegravir-based combination approved by the FDA, the effectiveness of such combination drugs has yet to be elucidated in clinical trials.

FIG 9

Tertiary structures of viral integrase and chemical formulas of HIV integrase inhibitors. (A) Viral integrase of prototype foamy virus in complex with dsDNA and dolutegravir (PDB accession number 3S3N). A dimer structure of the viral integrase is shown in pink and cyan, respectively. Although the structure of HIV integrase in complex with its inhibitors is still lacking, approved antiviral inhibitors that target HIV and prototype foamy virus integrase are believed to share similar mechanisms (477). (B to D) Chemical formulas of raltegravir, elvitegravir, and dolutegravir in the group of HIV integrase inhibitors.

ElvitegravirIn 2006, Sato and coworkers first showed that the 4-quinolone-3-carboxylic acids could be an alternative scaffold to diketo acids, leading to the discovery of elvitegravir (GS-9137), which efficiently inhibited the DNA strand transfer reaction of HIV-1 integrase (190). Subsequent in vitro studies indicated that elvitegravir inhibited not only strains of various HIV-1 subtypes but also a broad spectrum of viruses such as HIV-2, murine leukemia virus, and simian immunodeficiency virus (SIV) (191192). Akin to raltegravir, elvitegravir can be used in combination with nucleos(t)ide analogues. Stribild, which contains elvitegravir, cobicistat, (−)FTC, and TDF (193), was approved as the first once-daily four-drug (“quad”) pill in August 2012. Stribild causes minimal adverse effects but efficient virus suppression comparable to those for other HIV combination drugs (e.g., Atripla) (194195). Approved in November 2015, Genvoya is another combination drug that contains elvitegravir plus cobicistat, (−)FTC, and tenofovir alafenamide.

ENTRY INHIBITORS

В препарат группы ингибиторов входа, есть 7 FDA утвержденных препаратов, в том числе ВПГ наркотиков (докозанол), два ВИЧ препаратов (энфувиртид и маравирок), два РСВ антитело препаратов (паливизумаб и респираторно-синцитиальный вирус иммунных глобулин, внутривенное [РСВ-занятости igiv]), и два VЗВ антитела препараты (варицелла-зостер иммуноглобулин [VariZIG] и против ветряной оспы иммунных глобулин [VZIG]) (Таблица 2). Эти ингибиторы входа описаны в следующих разделах.

Энфувиртид и маравирокЭнфувиртид (также известный как Т20), первый пептидный ингибитор одобрен FDA, представляет собой полипептид (36 аминокислот в длину) гомологичен heptad повторить регионе ВИЧ-1 GP41 (208) (рис. 10). Чтобы заблокировать слияние ВИЧ-1 с внеклеточной мембраны клеток организма-хозяина, энфувиртид имитирует спираль в heptad повторить 2 (ЛР-2) для того чтобы предотвратить взаимодействие между HR-1 и HR-2 (209210). Kilby et al. (211) показал значительную эффективность энфувиртида против репликации ВИЧ-1 в клеточных линиях и у людей. Одобренный управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов в марте 2003, энфувиртиде все еще единственное Лекарство анти — ВИЧ которое необходимо впрыснуть субкутанеоуслы два раза в день. Он был использован на бабло терапии в составе комбинированной терапии с другими противовирусными препаратами (212213). Хотя энфувиртид имеет высокую эффективность препарата при минимальной системной токсичностью, его длительное применение ограничено из-за подкожного введения и высокая стоимость (214). Клиническое использование энфувиртида, таким образом, устарело, учитывая богатство других 40 одобренных препаратов против ВИЧ-инфекции при пероральной доставке лекарств.

FIG 10

Chemical formulas of HIV entry inhibitors and tertiary structures of CCR5, HIV-1 GP41, and RSV glycoprotein F. (A) Chemical formula of docosanol. (B and C) Chemical formula of maraviroc and the CCR5 coreceptor in complex with maraviroc (PDB accession number 4MBS). The top and side views of the CCR5 structure are presented. (D and E) Chemical formula of enfuvirtide and tertiary structure of the HIV-1 GP41 trimer (PDB accession number 2X7R). Enfuvirtide is derived from the green region of HIV-1 GP41. The top and side views of the HIV-1 GP41 trimer are presented. Three units of the HIV-1 GP41 trimer are shown in blue, red, and pink, respectively. (F) Tertiary structure of the prefusion RSV glycoprotein F trimer in complex with the antibody motavizumab (PDB

ACYCLIC GUANOSINE ANALOGUES

In the drug group of acyclic guanosine analogues, there are six approved compounds: acyclovir, ganciclovir, valacyclovir (also known as valaciclovir), valganciclovir, penciclovir, and famciclovir (Fig. 11 and Table 2). Historically, acyclovir [9-((2-hydroxyethoxy)methyl)guanine] was first mentioned in a laboratory notebook of Nick Oliver in 1974 (245). Its antiviral properties were first uncovered by Peter Collins and John Bauer at the Wellcome Laboratories in Beckenham, United Kingdom. Acyclovir was originally designed as an inhibitor of adenosine deaminases to enhance the antiviral activity of vidarabine (246). Elion et al. (247) first pointed out that acyclovir owed its selectivity against HSV to specific phosphorylation by viral thymidine kinases. A few months later, acyclovir was reported to show potent activity against herpesviruses (HSV-1 and HSV-2) (248). This certainly was more of a surprise for a guanosine analogue (viz., acyclovir) than for a 5-substituted 2′-deoxyuridine (viz., BVDU). Acyclovir, targeting the viral DNA polymerase, was proven to be particularly active against HSV-1 and HSV-2 but much less so against VZV (249). Of the various acyclic guanosine analogues discovered subsequently, penciclovir was pursued for VZV infections, and ganciclovir became the drug of choice against HCMV infections (91). In clinical practice, ganciclovir is being gradually superseded by valganciclovir to treat HCMV infections, because valganciclovir seems to modestly improve hearing and developmental outcomes in the long term (250).

FIG 11

Tertiary structures of HSV-1 thymidine kinase and chemical formulas of acyclic guanosine analogues and acyclic nucleoside phosphonate analogues. (A) The HSV-1 thymidine kinase dimer in complex with acyclovir. Two units of thymidine kinase are shown in pink and orange, respectively. Acyclovir can be phosphorylated by HSV thymidine kinase and cellular enzymes (249). (B to G) Chemical formulas of acyclovir, famciclovir, valacyclovir, ganciclovir, penciclovir, and valganciclovir in the group of acyclic guanosine analogues. (H to K) Chemical formulas of cidofovir, adefovir, tenofovir, and tenofovir alafenamide in the group of acyclic nucleoside phosphonate analogues.

To increase oral bioavailability, the prodrug strategy was applied to all three acyclic nucleoside analogues, leading to the development of famciclovir, valacyclovir, and valganciclovir (245). For instance, famciclovir is the prodrug (diacetyl 6-deoxypenciclovir) of penciclovir. Acyclovir, ganciclovir, and penciclovir act in similar fashions and are all phosphorylated. Ganciclovir is specifically phosphorylated by host kinases (251), while acyclovir and penciclovir are phosphorylated by viral thymidine kinases (247252) (Fig. 11). After their phosphorylation, acyclovir, ganciclovir, and penciclovir triphosphates individually compete with the natural substrate dGTP of viral DNA polymerases to inhibit viral DNA synthesis.

As of today, acyclovir continues to be the gold standard for the treatment of HSV infection. Despite the high efficacy of acyclovir, the mortality rate of patients with herpes simplex encephalitis who received acyclovir is ∼14 to 19% (253). For patients treated with a standard course of intravenous acyclovir, a follow-up treatment with a 3-month course of valacyclovir is unlikely to provide added benefits compared to placebo (253). Nevertheless, owing to its increased oral bioavailability, valacyclovir has superseded acyclovir for the treatment of HSV or VZV infections (254). In a recent study, an economic comparison between valacyclovir and valganciclovir was performed, suggesting that in the first year after renal transplantation, valganciclovir was more cost-effective than valacyclovir (255). On the other hand, famciclovir offers significant benefits, such as cost-effective therapy and accelerated rates of lesion resolution (256). For these reasons, famciclovir is now widely used to treat HSV or VZV infections.

ACYCLIC NUCLEOSIDE PHOSPHONATE ANALOGUES

 ANP analogues that inhibit the activity of viral DNA polymerases come from the hybridization of (S)-DHPA [(S)-9-(2,3-dihydroxypropyl)adenine] with phosphonoacetic acid, thus generating (S)-HPMPA [(S)-9-(3-hydroxy-2-phosphonylmethoxypropyl)adenine]. Historically, the broad-spectrum antiviral activity of (S)-DHPA was first reported by De Clercq et al. (257),

HCV NS5A/NS5B INHIBITORS

As of April 2016, there are 8 approved (combination) drugs in the group of HCV NS5A/NS5B inhibitors (Table 2). DAAs (direct-acting antivirals) for the treatment of HCV infections encompass, in principle, four classes: (i) NS3/4A protease inhibitors (Fig. 8), (ii) NS5A protein inhibitors (Fig. 12), (iii) NS5B polymerase inhibitors (Fig. 13) of the nucleoside/nucleotide type, and (iv) NS5B polymerase inhibitors of the nonnucleoside type (280). DAAs are now replacing the combination of pegylated interferons and ribavirin, the standard of care (SOC) for treating chronic HCV infections before 2013 (281).

FIG 12

Tertiary structures of the HCV NS5A protein and chemical formulas of HCV NS5A inhibitors. (A) Tertiary structure of the HCV NS5A dimer in complex with daclatasvir. Two units of the HCV NS5A dimer are shown in pink and orange, respectively (PDB data were reported in reference 282). (B to F) Chemical formulas of ledipasvir, daclatasvir, ombitasvir, velpatasvir, and elbasvir in the group of HCV NS5A inhibitors. Note that velpatasvir is an experimental inhibitor currently in phase 3 clinical trials.

FIG 13

INFLUENZA VIRUS INHIBITORS

As of April 2016, 8 drugs have been approved to treat influenza infections (Table 2). As illustrated in Fig. 14, these drugs could be recognized as matrix 2 inhibitors (amantadine and rimantadine), neuraminidase inhibitors (zanamivir, oseltamivir, peramivir, and laninamivir octanoate), and polymerase inhibitors (ribavirin and favipiravir). We describe the details of these drugs below.

FIG 14

Tertiary structures of influenza virus proteins (matrix 2, neuraminidase, and RNA polymerase) and chemical formulas of influenza virus inhibitors. (A) Tertiary structure of the influenza A virus matrix 2 protein in complex with amantadine (PDB accession number 2KAD). Movies that simulate the binding of approved antiviral drugs to viral or host proteins are available online (see http://www.virusface.com/). (B) Structure of influenza A virus neuraminidase in complex with zanamivir (PDB accession number 2HTQ). (C) Tertiary

INTERFERONS, IMMUNOSTIMULATORS, OLIGONUCLEOTIDES, AND ANTIMITOTIC INHIBITORS

In the drug group of interferons, immunostimulators, oligonucleotides, and antimitotic inhibitors, there are 8 FDA-approved drugs: (i) interferons for HBV and/or HCV infections; (ii) fomivirsen (an antisense oligonucleotide) for HCMV infections; and (iii) podofilox (an antimitotic inhibitor), imiquimod (an immunostimulator), and sinecatechins (a botanical drug) for the treatment of external genital warts caused by HPV infections (Table 2). These approved drugs share one thing in common: they exert specific inhibitory effects without targeting viral proteins directly. Below, we describe the details of these drugs.

Интерфероныдля лечения ВГВ или ВГС инфекции, три интерфероны были лицензированы: интерферон alfacon 1, пегилированный интерферон альфа 2а (PegIFNa-2А), и PegIFNa-2б (табл. 2). Из-за своих строгих неблагоприятных событий, интерферон alfacon 1 был прерыван с сентября 2013. В настоящее время, PegIFNa-обоснованных схем желательно использовать для ВГВ, но не для ВГС инфекции, потому что интерферон-бесплатные лекарства теперь эффективны против ВГС инфекции (340). Интерферон альфа (данные), секретируемый преимущественно кроветворных клеток (например, плазмоцитоидные дендритные клетки), является четко определенный тип I-интерферон, который стимулирует иммунную систему для противовирусной защиты (341  343). Для увеличения полувыведения ингибиторов интерферона в сыворотке крови, полимеры гликоля полиэтилена ковалентно прикреплены к ИФН-α для продукции Пегифна. Интересно, что есть только одна аминокислота в позиции 23, что отличает человека данные-2а (hIFNa-2А) от hIFNa-2б (К23 в hIFNa-2А и R23 в hIFNa-2В) (рис. 15). Относительно механизма действия лекарства, Пегифна-2а и Пегифна-2Б главным образом мешают с вирусной репликацией в 2 аспектах. Во-первых, они стимулируют иммунитет клеток (СД8+ клеток и естественных киллеров Т-клеток) для повышения noncytolytic обезвреживание вирусов, цитокинов или цитолиза инфицированных клеток (344). Во-вторых, они стимулируют выражение врожденных противовирусных генов и белков (например, APOBEC3A/B и мха) для блокировки вирусной репликации (344).

Третичные структуры интерферонов и химические формулы подофилокса, имикимода и катехина. (A и B) интерферона альфа-2а (ПДБ 4YPG) и интерферон альфа 2b (ПДБ  1RH2). Сравнение последовательностей показывает, что аминокислоты К23 …онлайн (http://www.virusface.com/). (C к E) химические формулы podofilox, imiquimod, и катехина- главный ингридиент ботанического снадобья sinecatechin.  В клинической практике, интерферон-основанные методы лечения редко используются из-за их многочисленных побочных эффектов, высокой стоимости и неудобств администрирования (345). побочных эффектов с PegIFNa : лихорадка, усталость, подавления костного мозга, гриппоподобные симптомы, депрессии и обострения или развития аутоиммунных заболеваний (346). По этой причине, PegIFNa-2а была утверждена только для HBV-инфицированных взрослых (180 мкг/неделю в течение 48 недель), но не для детей (114271), остается спорным вопрос,  следует сочетать с другими противовирусными соединениями (например, ламивудина, адефовира dipivoxil, Тенофовир или энтекавир) (347  349). … в сочетании с аналогами nucleos (t)ide …

Иммуностимулирующее и Антимитотический ингибитор с 2.1997 года, 5% крем — модификатор иммунного ответа для лечения внешних остроконечных кондилом, вызванных ВПЧ инфекции (352353). Имиквимод, 1-изобутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина-4-Амин (также известный как R-837 и S-26308),  ненуклеозид

 

 

*сами авторы в последней публикации 24.3.2017, называя «минимум четыре источника Р мутаций в нормальных клетках: квантовые эффектов на основе сопряжения (30), ошибки полимеразы (31), гидролитическое дезаминирование оснований (32), и повреждения эндогенно образующимися АФК (активных форм кислорода) и другими метаболитами (33), теоретически уменьшаемых за счет антиоксидантных препаратов (34). Эффекты всех четырех в принципе могли бы быть уменьшены путем введения более эффективной репарации генов в ядрах соматических клеток или через другие способы».

Уотсон и его критики связывали это с профилактикой онкологических заболеваний, задержкой рецидива рака, с метаболизмом и потреблением клеток. У пролиферирующих клеток, уменьшение притока питательных веществ через цикл Кребса и электронно-транспортной цепи в пользу аэробного гликолиза (известное как эффект Варбурга) и восстановительного биосинтеза с НАДФН, антиоксиданты и дефицит рос препятствуют стабилизации опухолевых белков-супрессоров, могут способствовать онкогенезу. Важно раскрыть молекулярные основы физической активности в качестве терапии для лечения диабета, блокировать их пути и антиоксиданты (предлагали motexafin gadolinium, вид porphyrin texaphyrins, futile redox recycling antioxidants to ROS, подобные БВР, ниже, natural product piperlongumine from the Piper longum plant как  potential anti-cancer drug [47], antioxidants (e.g. glutathione S transferase and carbonyl reductase 1) .

Редокс-код

Джонс ДП1, Сиэс Х. Код редокс определяет позиции НАДФ, тиол/дисульфид и редокс протеом в пространстве и времени биосистем, кислород-зависимой жизни, де-активация циклов с O₂ и H₂O₂, организации пространственно-временной дифференциации, развития и адаптации к окружающей среде, нарушения окислительного стресса с болезнями,  протеомики и метаболомики.

Понятие редокс-биологии и медицины Сиэс Ч., включает «Окислительный стресс» (1985). Его достоинства — сочетании условий химии, биохимии, клеточной биологии, физиологии и патофизиологии,  медицины и здравоохранения (аэробный метаболизм как устойчивое состояние редокс-баланса и стресс, вызывающие биологическую реакцию), исследования молекулярных переключателей, редокс сдвиги фосфорилирования/дефосфорилирования и сигнализации… редокс химии. Важнейшую роль в антиоксидантной защиты выполняет антиоксидантные ферменты, а не низкомолекулярные антиоксиданты.

*Доктор Хельмут Сиэс — пионер Редокс-биологии, о стрессе, ликопине и глутатионе цитировали более 1000 раз, о гидропероксидном метаболизме млекопитающих — 5000 раз (134 б.100, ак.Google), в Мюнхене разработал метод для количественного определения концентрации Н2О2 и оборота в клетках, редокс-систем для энергетического метаболизма (над, НАДФ систем) и антиоксиданта GSH субклеточных отсеков, описал ebselen, selenoorganic, как глутатионпероксидаза, биохимии синглетного кислорода, пищевых ликопина и флавоноидов какао (H-115), понятия оксидативный стресс, оксидантов и антиоксидантов; по каротиноидам и флавоноидам, обоснованные стратегии питания против рака, сердечно-сосудистых заболеваний и старения; и его количественный подход к редокс биохимии является основой редокс-биологии.

 

Катализ гем-оксигеназой (КФ 1.14.99.3) требует и окислителя и восстановитель- донор водорода — никотинамидадениндинуклеотидфосфат (NADPH): гем + 3 AH2 + 3 O2 => биливердин + Fe2+ + CO + 3 A + 3 H2O, а гемопротеинредуктаза (КФ 1.14.99.3) восстанавливает гем-оксигеназу.

На первой стадии реакции происходит гидроксилирование α-метиновой группы с образованием 5-гидроксигема, после чего гидроксилированный мостик окисляется с выделением оксида углерода и образованием вердогема. В свою очередь, вердогем окисляется до нестойкого комплекса биливердина с двухвалентным железом, который распадается с высвобождением Fe2+ и биливердина[3].

В дальнейшем биливердин (сине-зелёные кристаллы, в растворах жёлто-зелёного цвета) при восстановлении, катализируемым биливердинредуктазой, превращается в билирубин (коричневые кристаллы, в растворах — жёлто-оранжевого цвета, может быть ближе «черной желчи», с селезенкой).

Наша гипотеза о роли СО с Мг=28 и NO моноксида азота (30>29 воздуха, современной атмосферы) выше и ниже, в ЦНС и ССС, может определять связь этих видов желчи и потока ред-окс эквивалентов в этих частях. Обычно их доводят до ОВ, но не до ред-окс уровней крови-желчи, белков и нуклеинов, что может определять различие вывода азота в виде Г, уратов, аллантоина и мочевины, т.е. с окислением углерода от +2 аденина (АТФ) до +4.

Болезнь Паркинсона (БП), как пример дегенерации ЦНС, с гибелью нейронов в области так  называемой черной субстанции (nigral), содержащих нейромедиатор дофамин (ДА), с волокнами в полосатом теле, контролирующих произвольные движения. Поэтому дегенерация с симптомами тремора, ригидности мышц, брадикинезии [1] при старении с возрастом, DA-нейронов [2]. И идиопатические и генетические случаи показывают окислительный стресс —  повышенный уровень окисленных липидов [3], белков и ДНК [4] и снижение уровня восстановленного глутатиона (GSH) [5], дисбаланс между производством реактивных форм кислорода (ros) и клеточной антиоксидантной активностью. Из-за наличия АФК-генерирующих ферментов, таких как тирозин гидроксилазы и моноаминооксидазы, DA нейроны особенно подвержены окислительному стрессу, их железо катализирует реакцию Фентона, супероксидные радикалы и перекись водорода [6], каскад событий до гибели клеток, нейровоспалени.

ДА нормально хранится в везикулах, избыток цитозольного легко окисляется как спонтанно, так и ферментативно до хинона, ковалентно изменяя Цис- sulfhydryls ГШ белков α-синуклеина, паркин, д-1 и уч-Л1, до protofibril [7], и препятствует нормальной деградации других белков шаперон-опосредованной аутофагии [8], α-синуклеина может связываться с пермеазами пузырьков мембраны, с утечки ПДР в цитозоле [9], индуцируют хинон. Паркин тоже ковалентно модифицируется и становится нерастворимым, инактивируя его Е2-убиквитин лигазы[10]. Окислительная модификация цистеинов уч-Л1 и DJ-1 при болезни Паркинсона [14, 15], ПДР хинона модификации, м.б. причиной инактивации этих ферментов, ПДР Transporter и тирозина hydroxyalse [16], до митохондриальной дисфункции [17] и отека [18], субъединиц комплекса I и комплекса III электрон-транспортной цепи, митохондриального дыхания и рос производства. РП-60/GRP58/ERp57 и протеин дисульфид изомераза-5,  фолдинг белков в эндоплазматический ретикулум также изменяют да хинон [11].

Т.о.окислительный стресс, да метаболизма, нейровоспаления и митохондриальной дисфункции считается визитной карточкой БП. Но для нейропротективной терапии антиоксиданты, витамины C, Е, коэнзим Q10, модифицировали заболевание. Против нейровоспаления доксициклин, тетрациклины, проникая через гематоэнцефалический барьер, угнетали рост ММП-3 экспрессии генов, оксида азота и провоспалительных цитокинов — в МФТП-индуцированной мышиной модели болезни Паркинсона [60]. с ил-1β, ФНО-α и циклооксигеназы-2 [61]. Фермент над(Ф)Н:хинон-редуктазы (ДТ-диафораза; над(Ф)H-(хинон акцептор) оксидоредуктазы; ЕК 1.6.99.2; NQO1) катализирует двухэлектронное редокс-гидро-хинон, редокс-[19] индукция NQO1 сульфорафаном в пробирке [62] и естественных условиях [63], сохраняя как α-токоферол и коэнзим Q10 антиоксидантность состояния [64], в печени участвует в детоксикации фазы II, в мозге [65], астроцитах [66], и черной субстанции [67], с полиморфизмом (C609T) [68], активации с белком nrf2 должна служить нейропротективной терапии др. Лит.:  Role of oxidative stress in Parkinson’s disease. Hwang O. Exp Neurobiol. 2013  Neuroinflammation in Parkinson’s disease: its role in neuronal death and implications for therapeutic intervention.Tansey MG, Goldberg MS.Neurobiol Dis. 2010 Oxidative stress and Parkinson’s disease.Front Neuroanat. 2015

Число клеток человеческого тела примерно соответствует числу наших бактерий-симбионтов.

Когда заходит речь о желудочно-кишечной микрофлоре, то часто можно услышат, что число бактериальных клеток, живущих в нашем пищеварительном тракте, в 10 раз превосходит число клеток, из которых сложено наше тело. Соотношение, безусловно впечатляющее – сразу становится понятно, как много в нас бактерий и какую большую роль они играют в нашей жизни.

Процентные доли разных клеток в теле человека. (Иллюстрация R. Sender, S. Fuchs and R. Milo /bioRov.org 2016.)
Процентные доли разных клеток в теле человека. (Иллюстрация R. Sender, S. Fuchs and R. Milo /bioRov.org 2016.)
Амер.микроб.обществ считало три бактериальные клетки на одну человечека, в 2014 году Джуда Роснер (Judah Rosner)  Microbe  «10 к 1» – неправда,  круглые, у Института Вейцманна bioRxiv.org,  «среднее» человеческое тело весом 70 кг содержит около 30 трлн собственных клеток и около 40 трлн бактерий,  соотношение примерно 1,3 с 25% отклонение, то есть их может быть 30 трлн или 50 трлн, больше у женщин и меньше у ужчин соответственно длине кишечника (ж.ближе травоядным?).

 Обновление на уровнях молекул, клеток и организмов:Другими словами, старые клетки умирают и заменяются новыми в течение этого промежутка времени. Процесс обновления клеток происходит быстрее в некоторых частях тела, но полное омоложение от пальцев ног до головы занимает порядка десяти лет. Как и обновляемые меньше по мере старения наши кости, становятся тоньше.  Фрисен из мутаций ДНК выводит старения,  распад организма с течением времени. Хотя роговица глаза может восстанавливаться всего за один день, линза и другие области глаза не меняются. Нейроны в коре головного мозга  отвечают за память, мышление, язык, внимание и сознание — и остаются с нами от рождения до смерти, тоже не заменяются, потеря этих клеток приводит к серьезным недугам. Хотя другие области мозга, обонятельная луковица, которая отвечает за запах, и гиппокамп, отвечающий за обучение, могут и обновляются.МЕТКИ:МЕДИЦИНАОРГАНЫЧЕЛОВЕК.

мигрируют, дифференцируются и образуют полностью функционирующий нейрон. Нейрогенез наиболее активен во время внутриутробного развития. ещё в 1962 результаты работы Джозефа Олтмана (Joseph Altman), опубликованные в журнале Science, не были восприняты всерьёз, и признание нейрогенеза отложилось почти на двадцать лет. для певчих птиц, грызунов, амфибий и в 1998 году нейробиологам во главе с Питером Эрикссоном (Peter Eriksson) и Фредом Гейгом (Fred Gage) удалось продемонстрировать образование новых нейронов в гиппокампе человека, чем было доказано существование нейрогенеза в головном мозге взрослых людей.приоритетных направлений в нейробиологии. потенциал для лечения дегенеративных заболеваний нервной системы, таких как болезнь Альцгеймера или болезнь Паркинсона. млекопитающих локализован в двух областях, которые связанны с памятью (гиппокамп) и обонянием (обонятельные луковицы).Но в последние несколько лет нейробиологи из Университета Мичигана (MSU) впервые показали, что мозг млекопитающих на протяжении периода полового созревания наращивает количество клеток в миндалевидном теле (миндалине) и взаимосвязанных с ним областях. Причём происходит как увеличение числа нейронов, так и клеток нейроглии – вспомогательных клеток нервной ткани.Миндалины реагируют на зрительные, слуховые, обонятельные и кожные раздражения, а также на сигналы внутренних органов. в формировании эмоциональных и двигательных реакций, оборонительного и полового поведения, в восприятии неких социальных ориентиров. Например, хомяки с его помощью анализируют запах феромонов, что обеспечивает общение между животными, а люди воспринимают мимику и язык тела друг друга на основе зрительной информации.«Мы предположили, что новые нейроны, которые добавляются в эти области головного мозга в период полового созревания, могут оказывать непосредственное влияние на репродуктивную функцию взрослых особей»,  Также по разности концентрации С-14 в ЦНС узнали…Это объясняет, почему чешуйки нашей кожи отваливаются, ногти растут, а волосы выпадают. Но если мы постоянно наполняемся новыми клетками, почему тело стареет?

 

 О переходе от клеток через стволовые — деления (3) к организмам

Представлявший еще в БСХА жизнь как непрерывную химическую реакцию (Н.х.р.) академик АН СССР А.Иванов, и его жена Иванова-Казас, критикуя молекулярную филогенетику, возвращается к делению животных на 4 типа, если не Кювье-Бэра, то ближе Беклемишеву, с названием вместо личиночных «трох» Protrochozoa — Acoelomata, Actinotrochozoa – Enterocoelia, где Acoelomata занимают базальное положение, а остальные два надтипа произошли от них в результате дивергенции. Предполагаемый предок билатерий (которого можно считать Фагоцителлой или неотенической паренхимулой) из поверхностного слоя эктодермальных клеток (кинобласта) и аморфной внутренней массы клеток (фагоцитобласта), еще не разделившейся на энто- и мезодерму, был свободноплавающим планктотрофным и радиально-симметричным животным, причем ось радиальной симметрии была также и переднезадней осью. На переднем полюсе находились чувствительные и нервные клетки, а на заднем – ротовое отверстие. Acoelomata перешли к ползающему образу жизни, из-за чего радиальная симметрия сменилась билатеральной. У них имеется три зародышевых листка и энтодерма образует стенки гастральной полости. У низших представителей гастральная полость в форме мешка (кроме Acoela) с одним наружным отверстием – ротовым, а у более продвинутых она приобрела форму сквозной трубки со ртом и анусом. Ацеломаты стали активными хищниками, поэтому ротовое отверстие сместилось у них к переднему концу тела. Следующий шаг прогрессивной эволюции сопровождался дивергенцией надтипов Trochozoa и Enterocoelia. Главное различие между этими сестринскими группами состоит не в судьбе бластопора, а в способе развития целомических полостей. особенности дробления яйца. Характерный для трохозой телобластический способ развития целомической мезодермы связан с возникновением ранней детерминации спирального дробления. А энтероцельный способ образования целомичексих мешков возник на основе слабо детерминированного дробления, при котором нет раннего зачатка мезодермы и целом формировался схизоцельным способом в рыхлом слое мезодермальных клеток, выселяющихся из стенок архентерона, а затем из выпячиваний стенок последнего.

см.также 1а- ТРАДИЦИОННАЯ МЕДИЦИНА И «ГУМОРАЛЬНАЯ» ОНКОЛОГИЯ  ТЕОРИЯ И ФАКТОРЫ ОНКО- И ОНТОГЕНЕЗА