Нобелевская медицина 2018 — иммунотерапия рака

Изменено: 28.10.2018 Posted on

Нобелевскую неделю 2018 МЕДИЦИНА начала, как и Н-химия, с общего отношения организма и окружения, своего-чужого, как Я-НеЯ НКФ и знака энтропии — ТО, также со средствами  МИКРОБИОЛОГИИ ОНКОЛОГИи (См.КОМ).  Это отношение химии и медицины проще понять  в гуморальной теории древних, Гиппократа-Галена, где желчь — средство против других, а «флегма», как лимфа и иммунная система умеряют агенты внутри, с автоиммунными заболеваниями. По рецепту известного нашего (из Кёнигсберга, времен Канта) романтика Гофмана, например, «слишком мало флегмы» не позволяет выдержать атак вне и избытка желчи и пройти «чекпойнты» «кризиса среднего возраста» (1776 — 1822Берлин, времен Гегеля, Королевство Пруссия). Но о флегме-лимфе писали больше ученики Везалия, наш Павлов связывал эти гуморы и характеры древних с типом нервной системы, от желчи еще остались холин и холе-стерины,  жел.пигменты и кислоты, но от черной — онко-тяжести Галена, как и рецепта «лучше не трогать» Гиппократа — ничего?

Рис. 1. Нобелевские лауреаты 2018 года: Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзё

лауреаты 2018 года: Джеймс Эллисон (James Patrick Allison) и Тасуку Хондзё (Tasuku Honjo), фото chron.com и asahi.com — независимо открывшие и изучавшие виды чекпойнта — механизма проверки и подавления активности Т-лимфоцитов, иммунных клеток-убийц. Блокировка их разрешает свободу действий против клеток и иммунотерапии рака.

Все чаще премия вручается за теоретические иммунологические работы, связываемые с практикой, как отметили годы применения онколекарств — с Нобелевской премии по физиологии и медицине 1984 года «За теории специфичности в развитии и контроле иммунной системы и принципа моноклональных антител» —  теории иммунной сети Jerne, «естественного отбора» типа П.Эрлиха полувеком ранее, клонов селекции Д.Талмейджа и Бернета и МКА и нейро-дарвинизма Эдельмана, с критикой, по Уотсону, «плохо пахнет»[6]но в Нобелевской лекции: генеративная грамматика иммунной системы связал отношения анти-тел-генов с грамматиками Хомского).    Нобелевская премия по физиологии и медицине — 2018 и «Элементы», 4-10.10.2018 напоминают Систему противовирусной защиты …иммунотерапии рака, 29.07.16, НИО публикации Nature Medicine комбинированной иммунотерапии метастаз РМЖ после неудач химиотерапии, развитие идей Эллисона и Хондзё.

Онко программы самоуничтожения (апоптозу) связывают с мутаномом, после протеолиза на мембране могут взаимодействовать компоненты клетки и иммунной системы организма,  презентации, определяя чужеродные и потенциально опасные  антигены (англ. antigen, от antibody-generator — «производитель  антител (иммунный ответ)». Узнавание иммунной системой определяет части анти-тел и -генов, паратоп и эпитоп, как антигенная детерминанта, .

Мутации и др.* образуют «ненормальные» белки и Т-клетки реагируют на чужеродные объекты. Также дендритные клетки (ДК, принесшие Нобелевскую премию 2011 г.), ползают по тканям организма поглощают белки, расщепляют и выставляют их части на свою поверхность в составе белкового комплекса MHC II (главный комплекс гистосовместимости, см.: Кобылы определяют, беременеть или нет, по главному комплексу гистосовместимости… соседа, Эл.15.01.18). ДК несут их в ближайший лимфатический узел презентовать Т-лимфоцитам. Если Т-киллер (цитотоксический лимфоцит-убийца) узнает эти белки-антигены своим рецептором, то он активируется — начинает размножаться, образуя клоны, разносимые по организму в поисках клеток-мишеней. На поверхности каждой клетки организма есть белковые комплексы MHC I, с кусочками внутриклеточных белков. Т-киллер распознает своим рецептором и убивает клетку-мишень, проделывая дырки в ее мембране и запуская в ней апоптоз, программу гибели.  Но опухолевые клетки скрывают белки MHC со своей поверхности, уничтожают дефектные белки, выделяют вещества, подавляющие работу иммунитета, развиваются и сливаясь с иммунными клетками (Эл.14.09.18). Для убийства отличают опухолевые клетки от здоровых «активное деление» (что блокирует химио- и лучевая терапия, повреждающая ДНК) и «устойчивость к апоптозу» (также химиотерапия), повреждая здоровые клетки, например стволовые, и не затрагивая малоактивные раковые клетки, например спящие (почему рак может уснуть и проснуться через много лет, Эл.10.06.2016). Иммунная система лучше, чем внешние лекарства, отличает опухолевую клетку от здоровой. Активировать ее можно взяв кусочек опухоли, выработать антитела к ее белкам и ввести их в организм, чтобы лучше «видела» опухоль. Или же брать иммунные клетки и учить распознаванию специфических белков. Но если нобелевской по химии отметили получение антител (Грега Винтера 2018 за мкат-TNF) методом фагового дисплея (о «Хумире» Биомолекулы «Краткая история открытия и применения антител»), препараты против аутоиммунных заболеваний, всевозможных форм рака и  бактерий типа Bacillus anthracis, — сибирской язвы, мед-нобелевской отметили другой механизм — за снятие блокировки с Т-киллерных клеток, развитый из их взаимодействия с дендритными клетками. Это «общение» и MHC II c белком-антигеном и рецептора Т-клетки, в иммунном синапсе (см. Immunological synapse) -костимулирующие молекулы (см. Co-stimulation) — посылающие сигнал Т-киллерам активироваться и искать врага, как рецептор CD28 на поверхности Т-клетки и его лиганд В7 (CD80) на поверхности дендритной-клетки (рис. 4).

Рис. 4. Иммунный синапс при взаимодействии Т-клетки и дендритной клетки

Рис. 4. Иммунный синапс при взаимодействии Т-клетки и дендритной клетки. Слева — дендритная клетка, справа — Т-клетка. Видны два взаимодействия: распознавание антигена (MHC + Т-клеточный рецептор) и костимуляция (B7 + CD28). В Т-клетке костимуляция улучшает выживание, стимулирует деление, вызывает транскрипцию новых генов и секрецию новых белков на поверхность клетки (см.: Co-stimulation). Рисунок из статьи A. K. S. Salama, F. S. Hodi, 2011. Cytotoxic T-Lymphocyte–Associated Antigen-4

Лауреаты добавили в иммунносинапс две ингибирующие молекулы. Эллисон занимался открытой в 1987 году молекулой CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen-4, см.: J.-F. Brunet et al., 1987. A new member of the immunoglobulin superfamily — CTLA-4), считавшейся костимулятором, появлялась только на активированных Т-клетках. Эллисон предположил, что наоборот- специально, чтобы их можно было остановить! (M. F. Krummel, J. P. Allison, 1995. CD28 and CTLA-4 have opposing effects on the response of T cells to stimulation). Она похожа по структуре на CD28 и может связываться с B7 на поверхности дендритных клеток сильнее той — на каждой активированной Т-клетке есть ингибирующая молекула, которая конкурирует с активирующей молекулой за прием сигнала и результат определяется соотношением сигналов — тем, сколько молекул CD28 и CTLA-4 смогли связаться с B7, чтобы продолжать или останавливать Т. Хондзё обнаружил на поверхности Т-клеток другую молекулу — PD-1 (programmed death), которая связывается с лигандом PD-L1 на поверхности дендритных клеток (Y. Ishida et al., 1992. Induced expression of PD‐1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death). Мыши, нокаутные по гену PD-1 (лишенные соответствующего белка), заболевают похоже на системную красную волчанку, аутоиммунно, атакуя нормальные молекулы организма, а PD-1 тоже работает как блокатор,  противопроцесс (как свертывающая и противосвертывающая системы крови), чтобы избежать «перевыполнения плана», которое может оказаться губительным для организма.

Рис. 5. Иммунный синапс, подавляющий активность Т-клетки

Рис. 5. Иммунный синапс, подавляющий активность Т-клетки. Слева — дендритная клетка, справа — Т-клетка. В центре синапса — распознавание антигена (MHC + Т-клеточный рецептор), ниже — CD28, ни с чем не связанный. Сверху показано ингибирующее взаимодействие B7 + CTLA-4, снизу — второй ингибитор PD-L2 + PD-1. В Т-клетке заблокированы сигнальные пути от CD28, снижены выживаемость и деление. Рисунок из статьи A. K. S. Salama, F. S. Hodi, 2011. Cytotoxic T-Lymphocyte–Associated Antigen-4

Обе блокирующие молекулы — CTLA-4 и PD-1 — и соответствующие им сигнальные пути назвали иммунными чекпоинтами (от англ. checkpoint — контрольная точка, см. Immune checkpoint), аналогично чекпоинтам клеточного цикла (см. Cell cycle checkpoint) — моментами «принятия решения»

Идея применения- активировать иммунные клетки, заблокировав блокаторы, влечет аутоиммунные реакции (у пациентов, которых лечат ингибиторами чекпоинтов), зато может победить опухоль. Блокировать блокаторы предложили с помощью антител: связываясь с CTLA-4 и PD-1, механически закрывают и мешают взаимодействовать с B7 и PD-L1, сигналам (рис. 6).

Рис. 6. Иммунный синапс с участием антител-блокаторов ингибирующих сигналов

Рис. 6. Иммунный синапс с участием антител — блокаторов ингибирующих сигналов. Сверху — дендритная клетка, снизу — Т-клетка. В центре — распознавание антигена, слева от него — активирующий сигнал CD80 (B7) + CD28. Крайние правое и левое взаимодействия — ингибирующие сигналы PD-L1 + PD-1 и CD80 + CTLA-4, на которые действуют антитела. Рисунок из статьи A. Ortega-Carrion, M. Vicente-Manzanares, 2016. Concerning immune synapses: a spatiotemporal timeline

Через 15 лет с открытия чекпоинтов одобрили лекарства на основе их ингибиторов. 1 препарат- блокатор CTLA-4 и пять блокаторов PD-1, удачнее, т.к. клетки многих опухолей тоже несут на своей поверхности PD-L1, чтобы блокировать активность Т-клеток. Таким образом, CTLA-4 активирует Т-киллеры в целом, а PD-L1 более специфично действуют на опухоль и осложнений меньше.Ингибиторы чекпоинтов не обеспечивают стопроцентной выживаемости и действуют не на все опухоли, зависит от генотипа пациента, MHC, успешнее Разнообразие белков гистосовместимости (см.повышает репродуктивный успех у самцов камышовок и снижает у самок, Эл.29.08.18). Точные механизмы работы ингибиторов чекпоинтов не известны до конца, в случае CTLA-4 непонятно, с чем взаимодействует лекарство-блокатор: с самими Т-киллерами, или с дендритными-клетками, или вообще с Т-регуляторными клетками — популяцией Т-лимфоцитов, отвечающей за подавление иммунного ответа (См.П.Лосева

Cозданные на основе работ Эллисона и Хондзё и применяющиеся в клинике активаторы Т-лимфоцитов часто приводят к нежелательным аутоиммунным реакциям организма, а чужие Т-клетки, обученные атаковать опухоль, могут отторгаться организмом как чужеродные, но собственные Т-лимфоциты в клинике пока применять очень сложно и дорого.

*Мутации дают неоантигены (Neoantigens), опухолевые антигены с неоэпитопами (см. Neoantigenic determinant), различные по силе, меньше 0,1% в раковых клетках достаточно сильные для Т-клеток, атак. Секвенирования ДНК и РНК, создание баз данных и алгоритмов, позволяет их предсказывать и «обучать» (Т-клетки здоровых людей научили распознавать чужой рак, «Элементы», 01.09.2016). Из солидных раков, как меланомы, ряд собственных (аутологичных) опухоль-инфильтрирующих из кровотока лимфоцитов (tumor-infiltrating lymphocytes, TILs)  — получают из опухолей пациента, размножают in vitro и вводят обратно. Но опухоли с малым числом мутаций и неоантигенов узнают плохо, как рак молочной железы, положительный по наличию рецептора эстрогенов, см. ER+ breast cancer).

Эллисон изучил белок на Т-клетках под названием CTLA-4, который действует как тормоз иммунной системы. Другие  работали над использованием CTLA-4 для лечения аутоиммунных расстройств, а рак напомнила мать, умершая от лимфомы, когда Элисон было 10. Антитело которое связывает к и таким образом отключает КТЛА-4 он открыл в 1990с, на Рождество 1994, Allison вылечил мыши с раком антителами ctla-4 и ипилимумаб в 2011 был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для  метастаз меланом- прорывной препарат, который превратил неизменно смертельный рак за нескольких месяцев в лечимый у части (около 20 процентов) пациентов.

В 1992, Хондзе, теперь 76, открыл протеин на иммунных клетках как тормоз T-клетки, и Анти-PD-1 препараты пембролизумаб (Мерк сосудов) и ниволумаб (Бристол-Майерс Sqibb по Опдиво),  утверждены в 2014 для лечения меланомы: Как заблокировать ПД-1 (программируемой клеточной смерти 1) белки на поверхности иммунной системы Т-клеток, Анти-ПД-1 «контрольно-пропускной пункт ингибиторы» оказались даже более эффективным, чем анти-CTLA-4 лечение, давая надежду на пациентов с раком легких, рак почек, лимфомы и меланомы, комбинированная терапия в отношении CTLA-4 и PD-1 может быть е более эффективно- см. цитирования — «парадигматический сдвиг в борьбе против рака», сказал Нобелевский Комитет, поскольку они делают это не путем нацеливания на опухолевые клетки, а путем настройки иммунной системы.

Это не было всеобщим мнением. В иммуннентн-онкологии заседании в Нью — Йорке, были “потрясены”, что трое ученых, которые имеют ключевое значение для развития контрольно-пропускного пункта ингибиторы, которые эксплуатируют ПД-1 пути были упущены

Блокпост как противоопухолевая стратегия имел много акушерок. За год до Элисон, а потом в Калифорнийском университете, Беркли, к выводу, что CTLA-4 представляет собой “негативный регулятор” Т клеточной активации, действует как тормоз, Джеффри Песчаник из Университета Калифорнии, Сан-Франциско, и его коллеги опубликовали, хотя Элисон лаборатория в одиночку в конце 1994 года вылечила рак мышей, получавших моноклональные антитела против CTLA-4 — “впечатляющий” ответ, как Нобелевский комитет выражался, опухоли исчезают.

” После это была чужая работа», — сказал Эллисон на пресс-конференции в понедельник,  по превращению антитела в препарат… Джедд Wolchok и Ф. Стивен ходи в Дана-Фарбер Институт Рака, которые прошли первые клинические испытаниятого, что бы стать Бристол-Майерс Сквибб по Yervoy, первый блокпост ингибиторов одобрены для Рака. Нобелевские комитеты, однако, редко чествуют такого рода исследования.

История PD-1 более сложна. Хондзе обнаружил и назвал «PD»  запрограммированную смерть клетки, отражая его веру в то, что молекула как-то связана с самоубийством клеток при тяжелых обстоятельствах. 10 лет выяснил, что, как и CTLA-4, PD-1 действует как тормоз на Т-камерах.

Однако это происходит только тогда, когда молекула зеркального изображения вклинивается в PD-1. Поиск этой молекулы был продолжен. с иммунологом Гордона Фримена в Дана-Фарбер, Хондзе команда нашли его в 2000, у мышей. За год до этого, однако ученые под руководством доктора Lieping Чэнь в клинике Майо обнаружили человеческий ПД-Л1 и затем нашли что ПД-1/ПД-L1 влияет на Т-клетки атаки опухоли, всего месяц до Хондзе, Фримена,  показал то же самое: когда опухолевые клетки ПД-Л1 на их поверхности, и доки с PD-1 на Т-клетками, который отключает Т-клеток и защищает опухолевые клетки от нападения.

В прошлом году престижной Уоррен Альперт фонд премии был удостоенЭллисон, Хондзе, и Чен — и Фримен и Арлин Шарп из Гарвардской Медицинской школы. Ллойд ст наград в иммунологии рака, научно-исследовательским институтом рака и американской Ассоциацией для исследования рака открытия PD-1/PD-L1 не были удостоины. было невозможно выбрать только одного Хондзе. Шарп, Фриман и их коллеги показали, что PD-1 чрезмерно обильна и активна на дисфункциональных т-клетках и что PD-L1 переэкспрессирован на опухолевых клетках, которые могут противостоять т-клеточной атаке. Они также обнаружили, что использование антител для блокирования PD-1 или PD-L1 возродило т-клетки и сделало опухолевые клетки уязвимыми для них.

Фриман рассказал природе в понедельник, что он был “разочарован не получить признание за его вклад”, его и Шарпа “фундаментальные открытия” в разработке ПД-1 ингибиторов, как Кейтруда и Опдиво. Научно-исследовательский институт рака и Фонд Альперта, “выбрали Honjo, Freeman, Sharpe и Lieping Chen для PD-1/PD-L1”, — сказал Фримен  «Я чувствую, что это точно.”

Коллега Шарп отметил, что именно она нашла, что ПД-1 рецептор функционирует на Т регуляторные клетки и был “в конечном счете ответственным за Т гибель клеток, как раковым клеткам уклониться от иммунной системы.»

миф одинокого гения, сказал Венкатраман Рамакришнан из британского Совета медицинских исследований, лауреат Нобелевской премии 2009 года по химии и президент Королевского общества, » правило трех неуместно для науки 21-го века.”

из http://alla-astakhova.ru/pochitat/

MedPageToday: История первого в мире клинического исследования. Джеймс Линд, 1747.

Guardian: Monsanto заплатит 289 миллионов доларов фермеру, заболевшему раком из-за использования ее гербицида…. давно знала, что ее продукция опасна.

Washington Post: С днем рождения, Луиза Браун! Первой девочке, родившейся после ЭКО, исполнилось 40. 

Bloomberg: Китай ждет исторический шаг — конец политики ограничения рождаемости. Но это не приведет к беби-буму. 

Stanford Medicine: Биенье мозга. Магическое видео, показывающее ритмические пульсации  

Всемирная организация здравоохранения: МКБ-11 опубликована. Здесь. 

Guardian: Первая в мире успешная иммунотерапия рака молочной железы на стадии метастазирования.  дорожную карту по распространению практик открытого доступа к научной информации. о пациентах, пострадавших из-за врачебной ошибки.

21 процент медицинской помощи является ненужным-проблема, которая стоит системе здравоохранения по крайней мере $210 млрд в год. КХН провел форум про мед.вред.

Для Пациентов Дома Престарелых, Хирургия Рака Молочной Железы Может Принести Больше Вреда, Чем ПользыНовое исследование 6000 пожилых пациентов показывает мало пользы от операций по поводу рака молочной железы.

доказательная медицина — интеграция клинического опыта, наилучших имеющихся доказательств и, что самое главное, учета предпочтений и ценностей пациентов. Современная медицина, по сравнению с рецептом, представляет собой серьезную угрозу для здоровья населения. Питер Gøtzsche- «Кокрановское сотрудничество», считает предписанные лекарства третьей наиболее распространенной причиной смерти во всем мире после сердечных заболеваний и рака. Сколько лекарств может убить тебя  Асим Малхотра

В Великобритании почти половина взрослых принимает препараты, на четверть по крайней мере три – больше на 47% чем в прошлом десятилетии.  ожидаемая продолжительность жизни в Великобритании стоит с 2010 года,Ланцет расходов на здравоохранение, как ожидается, увеличится лишь на 0,7% ВВП к 2060 году.

Наибольшая нагрузка на ГСЗ связана с управлением почти полностью предотвратимыми хроническими заболеваниями, такими как болезни сердца, высокое кровяное давление и диабет 2 типа. Сахарный диабет 2 типа (показан обратимо до 60% пациентов) занимает примерно 10% от NHS бюджета. инфаркты и инсульты — “всплеск” в Англии в течение ближайших 20 лет, to encourage shared decision making. The Academy of Medical Royal Colleges’ Choosing Wisely campaign-если клиническое решение не соответствует индивидуальным предпочтениям и ценностям пациента, “оно не будет работать”. в 2012 году рекомендуется положить пациента предпочтения в основе принятия решений в медицине, и для финансов тоже,учитывая всю информацию, выберут меньшее количество процедур.

 

New York Times: Нацистская история открытия синдрома Аспербергера. 

ВОЗ : 10 фактов о безопасности пациентов. 

Public Citizen: Все судебные разбирательства фармкомпаний в США с 1991 по 2017.

Nature: 10 статей о будущем медицины. на рынке дешевых ($600-5000) наборов CRISPR-Cas9 FDA  биохакерам о генной терапии на дому.

Коммерсант: Рождаемость в России опять снизилась.

скач 2017  о механизмах ожирения

Cleveland Clinic: Анатомия. То, что еще никто не видел.

MedPageToday: Лучшие медицинские мобильные приложения 2017 года. 

Science: Новый директор Национального института рака США — революция Big Data. 

Nature: В десятке наиболее значимых людей года — девочка, больная лейкемией. Она стала первой, испытавшей на себе новый вид терапии — иммунные клетки генетически репрограммируют для того, чтобы они опознавали и атаковали раковые клетки. 

Kaiser Health News: Как сделать цены на лекарства доступными. Список рекомендаций американскому Конгрессу от Национальной академии наук США.

NPR: Новый доклад ВОЗ о лекарственных подделках.  пропажа мозга президента Кеннеди, и почему хранят части тела известных людей. 

Lancet: Доклад, подписанный 50 крупнейшими специалистами США, о том, как развивать исследование и лечение рака.

MedPageToday: Семь медицинских технологий, которые в свое время выглядели многообещающими… На практике оказалось, что это не так.оксиконтин

Скрин- вопросов, сколько ответов. 

Nature: Изучение микробиома. Новый перспективы для экологических и эволюционных теорий. 

Quartz: Нобелевский лауреат 2017 года в области медицины и физиологии 10 лет назад оставил науку, потому что его лаборатория не могла получить финансирование.

Elsevier: Мужчина и женщина. Коллекция статей в открытом доступе, посвященных различиям по полу. 

Scientific American: Протестируем тесты. 25 врачебных сообществ признали, что рутинное использование многих медицинских процедур может быть избыточным и даже опасным. 

MedicalNewsToday: Новое эпидемиологическое исследование в 17 странах. 30 минут физической активности пять раз в неделю могут предотвратить одну из 12 смертей и один случай сердечно-сосудистых заболеваний из 20. 

ООН, сейчас голодает 11 процентов населения Земли. опять начало увеличиваться по сравнению с прошлым десятилетием. 

MedPageToday: Как соотносятся расходы на R&D лекарств и доходы, полученные в результате их продажи? 

SmithsonianMag: Лекарство от сифилиса было первым таргетным препаратом. 

New York Times: Новое исследование результатов скрининга рака простаты. Он все же снижает смертность.