Домены

Изменено: 08.08.2017 Posted on

Домены — области упорядочивания, разного рода — неоднородности, дифференциации и специализации, так связанные с «нарушением симметрии» — однородности и бес-порядка — энтропии, наиболее слабыми силами и всей иерархией сил и взаимодействий, границами энергии-информации, с обработкой ее. В обычном мире Дом.- области — единицы структуры, известные как Территории (меж) правлений, Госимущества в английском общем праве, напрямую управляемые их владельцами, а не подчиненными, как Домен (область) — владения короля и феодалов. Мы их сравним с ИТ, Доменный объект в программировании — понятия предметной области; в информатике Д. (базы данных) в теории — множество всех допустимых атомарных значений; на практике — метаданные БД, включая проверки и ограничения. Доменное имя — символьное — адреса интернет-серверов (Домен OSI — админ.часть и управления каталогами, Доменная зона — ответственности DNS.

В физике понятие доменов использовали для частей материи, отличающихся физическими свойствами от смежных областей, как магнитные — области намагниченности, опт. и п/п ниже. Наиболее известные в ХХ веке магнитные домены (МД) и носители информации-памяти сейчас уступают значение информационным и полимерным доменам последовательностей (4Н НК -20 АК, хим. кода Гамова) белков (БД далее). Их не-однородности, специализации и функции связаны с обменом, реакциями. С ростом размера от 2 витков спирали ZnF — пальцев и 60 АК=3х2 витков гомеодомена HD до наиболее изученных структур-комбинации иммуноглобулинов Ig и рецепторов узнавания, молекул адгезии-связи клеток (МСА). Открывшие их нобелевские лауреаты Эдельман (НП био-мед 1972), Ерне (1984) и Тонегава С (1987) связали их с нейро-отбором-дарвинизмом (Эдельмана)  типа V(D)J[12] (англ. V(D)J-recombination/ rearrangement) — соматической рекомбинации ДНК, дифференцировки лимфоцитовантиген-распознающих участков иммуноглобулинов и рецепторов. Гены Ig и Т-клеточного рецептора (TCR)  — соединения повторяющихся сегментов 3 классов V (variable), D (diversity) и J (joining) в последовательности V(D)J, включая 1-2 витка спейсера (12/23 АК), кодирует вариабельные домены цепей рецепторов и глобулинов[2][3], соединяемых с константными С-радикалами, подобно комбинациям не-металлов (порядка тысяч 20х100хО- степени окисления, только двухатомных МмНн, и миллионов органических СсНнОо), как мы рассмотрим ниже.

Также см.Домен ОС, Active Directory — все объекты, Домен приложения — в .NET, потоки. Еще больше их значений в Математике —  Д.дискурса, набор сущностей, логики переменные, Д.функции, значения,Частот, а не Времени — анализа функций с учетом частот и времени, фунд., группы симметрий объекта, теории частично упорядоченных множеств,  матанализа, теории колецИнтеграл. без делителей нуля, Атомный — неприводимых элементов, BézoutЕвклидов домен, обобщение алгоритма Евклида, Дедекинда основных идеалов, НОД домен, где ненулевые элементы имеют наибольший общий делитель, Основной идеалфакторизации произведением неприводимых элементов, уникальным.

Задача науки ХХ1 века поэтому — обобщение и перенос свойств доменов с известных на новые области. Ниже силы притяжения-отталкивания связаны со средой, в нашей химии гидро-фильными-фобными, от греч. филии — любви и фобии- отталкивания (см.Эмпедокла ниже*), образующими поэтому «средо-фильную» оболочку и «фобные» ядра, конденсации с потерей однородности — симметрии, восстанавливаемых движением с переходами их. Понятие количества и квантов были связаны с делением типа 01, инь-янь в три-и гекса-граммах, 4х2, где 4 элемента были связаны переходами с 4 «телами» типа вода-водоем, земля-гора, огонь и небо — гром и ветер, как свет-светила 1-4 дня (Т3х2 Быт.1), после Логик 19 в. (hegel.net 111.3 отталкивания и притяжения > отношения  величин - измерения), Буля и Гельмгольца давали теории магнетизма и полей-компенсирующих 20 в.System of Science

МД связаны с понятием магнита от греков (как «одушевленного» Фалеса),* ориентации в пространстве — М-стрелки и компаса с Китая, «О магните» Гильберта (1600, введшего современные понятия магнетизма и электричества, от греч.электрон — янтарь, основы науки и техники Нового Времени) и  Фаз.Переходов 2 рода (Эренфеста, Ландау и др.наших нобелевских лауреатов), т.е. переходов без изменения энергии. Это делает их лучшими для записи информации-памяти (от магнитофонов до жестких дисков ПК), а физическая сторона и связь энергии-энтропии отражает последовательность нейтрализации — компенсации противо-зарядов и сил. Т.о. сильные и электро-заряды взаимодействуют — компенсируются в статике и динамике систем типа атома и токов, вызывающих магнитные поля (связь электро-магнетизма-химии НКФ открыл Г.Х.Эрстед, 1821), определяющие движение их в больших масштабах- масс, связанных с наиболее слабыми силами тяжести — гравитационными. Те поэтому компенсируются внутри тел в связи с их функциями плотности, например, в центре космических тел от скоплений до Солнца и ЧД стремясь к нулю и уступая внешним, например, ближайших скоплений и планет, поэтому способных управлять активностью Солнца и звезд и планетными связями, за счет чего веками и зарабатывали «внебюджетные» астрологи (как отцы астрономии Птолемей и Кеплер; объяснение и связь тяжести-инерции масс «эмпириокритицизма» Маха Эйнштейн и «ТД и космология» не смогли ввести в ОТО, хотя даже «Ландау-Лифшиц» связывает энтропию и избежание тепловой смерти Вселенной Больцмана с гравитацией, важно не только для ЧД; отношение М/г в СС для Юпитера, Сатурна и Венеры в Мз/а.е. 0.8/0.7 порядка и можно искать в их периодах и резонансах).

Другие домены — оптические — области спонтанной поляризации кристаллов, полевые в полупроводниках (т.н.Франца-Келдыша эффект  Полевая зависимость концентрации носителей, как в меди, Френкель пул возбуждения рекомбинации, закалки[2] поля Böer доменов.[1]

Примечания:

1. Л.Келдыш открыл эффект в 1957, в 1962 предложил использовать пространственно-периодические поля (сверхрешетки) для управления электронным спектром и электронными свойствами кристаллов и оптоэлектронных устройств, в 1964 году связал многоквантовый фотоэффект и высокочастотный туннельный эффект как предельные случаи с параметром Келдыша- границы между многофотонным и туннельным режимами, взаимодействия лазерного излучения с веществом, в 1964 году для кинетики сильно неравновесных квантовых систем обобщил фейнмановских диаграмм  формализм Швингера — Келдыша, с Ю. В. Копаевым предложил известную модель фазового перехода металл-полупроводник, известную как «экситонный диэлектрик», в 1968 предсказал бозе-эйнштейновскую конденсацию экситонов, электронно-дырочные капли, с ударной ионизацией, «фононным ветром» и т.д.).

*Эту связь развил замкнувший систему 4 элементов древних (типа наших фаз-агрегатных состояний вещества) Эмпедокл, связавший их с 2 противоположными «нематериальными» элементами или силами — Единства/Любви и Деления/Раздора/Вражды, «Теогонии» Гесиода. Единство и множество, противоположности, одновременные у  пифагорейцев и Гераклита, последовательнее, циклически Любовь соединяет элементы — «корни всех вещей», а Вражда разъединяет, сохраняя мысль элеатов, требуя определённую последовательность и время всему, даже свету для его распространения (то есть скорость света конечна — фундаментальная константа с). Время определяет и развитие — выживание и эволюцию био-видов с целе-сообразностью путем естественного отбора, как Анаксимандр, из неживого, в  начале — части тела и органы,  соединяясь случайно в п-двухголовые. Как в 4 элементах открывается 2, в телах — чувства-восприятия, завися от строения телесных органов, приспосабливаются к ощущаемому (иначе не воспринимая, уничтожаются, через поры-«истечения», атомистов, Бойля и Ньютона, с эфиром). Платона огонь и земля связаны со зрением и ощущением, у Аристотеля квинт-эссенция — 5 элемент как эфир — перводвижущее как Любовь-Бог, подобно 3х2 дням Творения (свет — светила, животные — воды-воздуха и земли), у Гегеля «Солнце есть видение, глаз вовне», необходимо.

Система и числа 4 материальных и 2 нематериальных элементов реализуется в 4 Н силами отталкивания и связи остатков Фосфорных- кислот и сахаров (С5- рибозы), вне комплементарных связей пар 4 Н (А=Т, Г=Ц). Домены же образуются после уравновешивания этих сил с гидро-фильными-фобными (греч. филии — любви и фобии- отталкивания Эмпедокла). «Средо-фильные» оболочки и «фобные» ядра связаны с реакцией и не-однородностью их окружения-среды (с идеей окружения-круга как рычага механики от Аристотеля до Гиббса), с числом и энергией сумм связей. Повтор одинаковых элементов, как 4Н с Ф-С-связями НК и пептидов (NH-CO с N+ C-концами), как известно, дает 2 формы связи их внутри — типа а-спирали, и вне — в-листов, как внутри- и межмолекулярными связями (напоминая куб «земли» в отличии от построенных из треугольников и превращаемых по формулам октаэдра В=2 тетраэдров О и икосаэдра В2О тел Платона в отличии от 2х2 пар элементов и качеств Аристотеля, где качества Тепла-Холода определяют и современную ТД, с Г-начала, а Влажное-Сухое реализуют эти гидро-фильные-фобные силы). Размер этих а-в-элементов определяет размер домена, обычно порядка толщины мембраны, 137r атома Бора ~ 7 нм, или точнее, его ядра, с гидрофобным центром, где а-в-элементы как нуклоны (pn) окружены подобно электронам оболочки (АО-МО) третьим «элементом» неупорядоченных связей, «валентных» и свободных в смысле реакции с окружающим, как это известно для антител, образца строения из доменов (причем установившие их лауреаты НЛ 69, 84 и 87 Эдельман, Ерне и Тонегава обобщили их до МКА, N-CAM и «нейродарвинизма»). Известны числа большинства доменов в геномах организмов от архей и эу-бактерий до человека, как и основы логики их взаимодействий и реакций, но пока немногим.

По нашей гипотезе, также как соединения развивались от С1-10 до поли-мерных, далее важны охватывающие их, отбирают домены с комбинациями типа Д1-10. Двухдоменные комбинации, например, у червей на порядки уже наших, человека, в МБК-14 приводя примеры 5 и 18-доменных. Это может определять и выбор даже био-элементов и соединений, генкод 4 оснований НК и 20 АК белков и все будущее био-мед и химии. Мы можем сравнить обычные а-в-элементы белков с нуклонами ядра, окруженными петлями е-оболочки, взаимодействующими через аналоги hv квантов как 4 элемента на уровне белков.

Био-домены (класс. таксонов высшего уровня) отражают наш общий язык (е-3K>2K>) и разделения 3 царств «Системы природы» Линнея, мира минералов, растений и животных, с «первого уравнения» Лавуазье (1У далее): угле-воды +кисло-род = угле-кислота + вода (+тепло-род, окисления-дыхания всех организмов, обратно- ФС- свет, до свечения)

современное (в символах Берцелиуса): (СН2О) + О2 <=> СО22О +Е

будущее (квант.атомной теории, № х.э.): (6 128) + 82 <=> 6 82 +128 +(kT/hv)

— через комбинации частей- соединений, ред-окс- дыхания-фотосинтеза (1У), С(0/+4)О2  и Т-эффекты (green — ice «химических» Т— карбона и мела — поглощения СО2  растениями и животными в скелетах, карбонатов-фосфатов позвоночных, циклы Вильсона, как кембрий-«взрыв» жизни — предыдущий «мел» — образование скелетов СаСО3). Сопряжение 1У с другими элементами, циклами до О серы S, NPK, 2nxn Ридберга до экзопланет и химии — конца Период.системы х.э. (№118Og =2+2(8+18+32) 7 периодов- «формулы Oganesson от древних 4 элементов и «7 металлов- планет- периодов» до «планетарных» единиц.

Таблица — представление и выбор элементов Земли и жизни, обобщает генкод с элементами Гамова, включая 4 Н-20 АК, ниже нуклеотиды и АК разделены

Уровень, символ 4-5 основных элементов 6 и следующие Все и примечания
Древние- стихии: Э З,Вода,В О Эфир Един./Л.-Раздор, три-гексаграммы Сера, Соль, С (дерево) и 7Ме алх.
ЭЧастицы: Ч p+,n,e-, y-hv e+, v, и,п-мезоны, б 3 поколения, СМ
Ядра: Я d, t=H3He4-a 6Li7Be10B11C13N15O, Si, Ca, Fe, Ba,Pb U238
Атомы: А H, C, N, O , S S/P, Na, K, Ca, Mg, Fe-Cu-Zn, Se, Mo, I
Молекулы: М H2O, NH3, CH4, COx HCN, CH2O, Ac, Pir,Gl NOx, SOx, HPO3
Основ.-нуклеотиды: Н АГ, Ц У/Т CoE-NAD, FAD, dN, S, P-mod.N
АК белков,домены Д Гли, Ала, Сер, Цис Асп/Асн,Глу, АргЛей a- b-, A-/NAD-,SH3/2

Важна общая логика – что как в 4 Э древних Эмпедокл выделил еще 2 нематериальных Единства-Л и Раздора, м.б.близко нашей Энтропии, в 4 Н выделили Связующие Сахарно-Спиртовые группы (С) и отталкивающие Кислотные (в генкоде Ф, но м.б. и другие, анионы, серные, например, до кислородного мира). Сейчас начинают МБ с генкода, введенного Гамовым, но выбор элементов, их распространенность и др.описывают их «горячее начало» Гамова, а эволюцию нужно связать с геохронологией, с реальными космическими временами и следами-слоями Земли. На уровне ядер первичны «массы 1-4»,  элементов Земли — №6-8, соединений — С2-3 и 5-6, а-в-элементы и БД далее.

Но нам важнее Домены био— не только группировки организмов, классификации царств до-ядерных (Pro-Eu-karyota) против аристотелевских растений-животных, между «хаосом» жизни и неорганикой, минеральным царством Линнея, надцарства эукариот и прокариот — архей и эубактерий Вёзе — (Prokaryota, или Monera),и  протисты (Protista), грибы (Fungi), растения (Plantae) и животные (Animalia) эу-домена (см. ГеномWoese C.R., Kandler O., Wheelis M.L. Towards a Natural System of Organisms: Proposal for the Domains Archaea, Bacteria, and Eucarya // PNAS 1990. 87), но и главное, Домены белков (1с.ру!) — (англ.11с),  «независимые» от остальной части белковой цепи элементы третичной структуры белка и соединения элементов вторичной структуры, известные в родственных (с гемоглобинов и иммуноглобулинов Ig животных и Ч.) и разных белках.

Пример- пируваткиназа гликолиза, протеин из трех доменов (ПДБ: 1PKN), регулирует путь от фруктозо-1,6-biphosphate в пируват, содержит β-вид нуклеотид-связывающих доменов (синий), α/β-субстрат-связывающий домен (серый) и α/β-регуляторный домен (зеленый),[9] и несколько полипептидных линкеров.[10]  Каждый домен возникает в различных белковых семействах — центр. α/β- субстрат-связывающий домен является одним из самых распространенных ферментов (см.складки, сем.катализа[11] ), т.н. Тим баррель по имени triose фосфат изомераза, первого.[12] (См.ниже классы 26 гомологичных семей в Кэт БД.[13]  β-α-β мотивы водородных связей образуют восемь бочек, разделения семей,[14] конвергенции.[15] эволюции включения одного домена в другой; около четверти структурные домены дискретны.[16][17]
Белковый домен — это сохраняющаяся часть последовательности с (третичной) структурой , которая может развиваться, функционировать и существовать независимо от остальной части белковой цепи. Каждый домен образует компактную трехмерную структуру и часто может сложить белки из нескольких структурных доменов и появиться в различных белках. Молекулярная эволюция использует домены, как строительные блоки, и рекомбинации различным путем для создания белков с различными функциями. Домены различаются по длине от около 25 аминокислот до 500 аминокислот в длину. Короткие домены, как цинковые пальцы стабилизированы ионами металла или дисульфидными мостиками. Домены часто образуют функциональные единицы, такие как кальций-связывающие домен ЭФ руки — кальмодулина. Их можно «поменять местами» с помощью генной инженерии и сделать химеры белков.

Так,  IgG (~150 кДа) имеет 2х2(1+2)=12 доменов из β-структуры и α-спиралей полипептидных цепей Ig в виде неупорядоченных образований, связанных дисульфидными мостиками внутри: по 4 на тяжёлых и по 2 на лёгких цепях. В зависимости от класса и исполняемых функций антитела мономерные (IgG, IgD, IgE, сывороточный IgA) или олигомерные (димер-секреторный IgA, пентамер — IgM) содержат (α-, γ-, δ-, ε- и μ-цепи) и два типа лёгких  (κ-цепь и λ-цепь)  гликопротеинов из двух идентичных тяжёлых (H-цепи из VH, CН1, шарнира, CH2- и CH3-доменов) и  лёгких  (L-цепей из VL— и CL— доменов; протеазы — папаин  расщепляют на два Fab (англ. fragment antigen binding — антиген-связывающий фрагмент, 50-52 кДа, из целой L-цепи и N-половины H-цепи, соединённых между собой дисульфидной связью) и один Fc (англ. fragment crystallizable — фрагмент, способный к кристаллизации, 48 кДа, C-половинами H-цепей). Абзимы — каталитически активные антитела можно связать с пре-РНК-миром и Иммунитетом как отличием своего «Я», «монады», через аффинные связывания «чужих — антигенов» с V(D)J-рекомбинацией как моделью комбинаций доменов, систем и развития любого, логических, исторических — эволюции и индивидуальных (С=Р ЛИИ).

Т.к. фолдинг их независим от остальных частей, «автономны» и в своей функции, с помощью генной инженерии можно «пришить» к др., создав таким образом белок-химеру с функциями обоих белков, как слияния ДНК-связывающего домена Cas9 c различными регуляторными доменами дают факторы транскрипции (crisprTF), избирательно направляемые на нужные участки генома с помощью изготовленных на заказ «РНК-гидов»[1-3]эндонуклеазы рестрикции, репрессоры, ферменты, модифицирующие эпигеном, такие как ДНК-метилазы и деметилазы.

Ниже рассмотрим примеры главных доменов и комбинации — соединений их, типа химических, продолжения ПС х.э. (1869) и ПСС Менделеева (1881, в Фарадеевской лекции).В отличие от большинства генов, гены рецепторов лимфоцитов Ig/TCR (Иммуноглобулины, Т-клеточный рецептор) не присутствуют в целом виде в зародышевых и соматических клетках человека, а строятся из повторяющихся сегментов V (variable), D (diversity) и J (joining), и инвариантных константных С (constant). Молекулы их гетеродимеров из полипептидных цепей — тяжелой и легкой (каппа и лямбда-типа), закодированы отдельными генами, иммуноглобулиноподобных (в TCR II типа из альфа- и бета- цепей — TCRαβ, TCR I типа из гамма- и дельта- цепей — TCRγδ — т.н. γδ-Т-клетки). 7 генных локусов подвержены V(D)J-перестройке: тяжелой цепи иммуноглобулина (IGH@), легких цепей каппа (IGK@) и лямбда иммуноглобулина (IGL@), и четыре гена Т-клеточного рецептора, TCRA, TCRB, TCRG, TCRD. D-сегменты имеются только в гене тяжелой цепи иммуноглобулина (IGH@), TCRB и TCRD[5].Количество вариантов случайных комбинаций генных сегментов в процессе V(D)J-рекомбинации определяет комбинативное разнообразие антигенных рецепторов лимфоцитов.

Сегмент иммуноглобулин TCRαβ TCRγδ
каппа (κ) лямбда (λ) тяжелая цепь альфа (α) бета (β) гамма (γ) дельта (δ)
Variable (V) ок.300 п.н. 40 30 65 70 52 12 4
Diversity (D) 46-63 п.н. 0 0 27 0 2 0 3
Joining (J) 17-37 пар н. 5 4 6 61 13 5 4
Вариантов перестроек 200 120 11 000 4 270 1 352 60 48
Разнообразие рецепторов 3,5*106 5,9*106 2880
Молекулярный механизм рекомбинации  Ig/TCR — генные перестройки на ранних этапах дифференцировки лимфоцитов в костном мозге (для В-лимфоцитов) и тимусе (для Т-лимфоцитов)   , J — , D —
сближают сегменты D и J, а затем соединение V-DJ.  По сигнальным последовательностям ДНК, RSS (англ. recombination signal sequence)  5’-CACAGTG-3’ (гепта- и нона-мер АСА5С2) и  12 или 23 н спейсер, с 1 (12 нуклеотидов) -2 (23 нуклеотида) витка двойной спирали ДНК. Перестройка происходит только между двумя RSS, одна из которых имеет спейсер 12 пар нуклеотидов, другая — 23 п. н., так называемое «правило рекомбинации 12/23»[6].
Сигнальные последовательности — recombination signal sequence (RSS)

V(D)J-рекомбинация- ряд последовательных реакций сближения, разрывов и воссоединений двойной спирали ДНК — продукты генов RAG1 и RAG2 (англ. recombination activation genes) — распознают RSS и связываются с ними и HMG-1 и 2 (high mobility group proteins). Рекомбиназы вносят однонитевой разрыв в ДНК на 5’-конце консервативной последовательности и активируют 3’-OH конец кодирующего сегмента, который фосфатную связь во второй нити ДНК с образованием ковалентно замкнутой шпильки на конце сегмента и «тупых» концов гептамера (с Mg2+) — на втором этапе реакции  образующих так называемое сигнальное соединение, негомологичной рекомбинацией (англ. NHEJ, non-homologous DNA end-joining). Помимо RAG-рекомбиназ участвуют другие белки системы репарации/рекомбинации: Artemis осуществляет открытие шпильки, DNA-PK связывается с Artemis для обработки кодирующего конца, белки Ku70 и Ku80 связывают и репарируют двухнитевые разрывы ДНК, белок XRCC4 и ДНК-лигаза IV соединяют кодирующие концы[5][7].Дефект генов человека и мыши RAG1, RAG2, Ku70, Ku80 или DNA-PK приводит к фенотипу тяжелого комбинированного иммунодефицита (англ. scid)

Молекулярный механизм V(D)J-реаранжировки

Перестройки (с RSS…на одной хромосоме[6] могут потерять несколько нуклеотидов,  достраиваются случайными нематричными (N) нуклеотидами при помощи фермента терминальной дезоксинуклеотидил-трансферазы (англ. TdT) без матрицы ДНК (не присутствуют в геноме человека, от 1 до 30 N-нуклеотидов. Место соединения V, D и J называется соединительным участком, и кодирует третью гипервариабельную петлю белковой цепи вариабельного домена иммуноглобулина, находящегося в антиген-связывающем центре рецептора. Неточность соединения генных сегментов и добавление нематричных нуклеотидов является источником вариабельности, которое увеличивает антиген-распознающий репертуар на несколько порядков, особенно при рекомбинации генов IGH@ и TCRB[6].

Эволюцию и развитие описали НЛ Нобелевской премии по физиологии и медицине в 1987 Каррель,    де Дюв, Эдельман, ЕрнеЖакобКандел и Карлссон,2000. Связи доменов МКА можно далее перенести на сами клетки и нейроны НС. По структуре молекулы межклеточной адгезии сходны с антителами и имеют с ними общее эволюционное происхождение. Молекулы адгезии нервных клеток обеспечивает развитие нервной системы, образование контактов и  закономерности развития и функционирования мозга.  С появлением новых методов – функциональной магнитно-резонансной спектроскопии (fMRI  фиксирует изменение потока крови, сопровождающие изменения работы нейронов в живом мозге, указывая тем самым локализацию различных центров мозга) и магнитоэнцефалография измеряет магнитные поля, которые порождаются электрическими потоками, возникающими внутри нервных клеток мозга, и дает тем самым возможность проследить изменение активности во времени. Из формирования тканей и органов в индивидуальном развитии (топобиология) следовала и нейробиологическая теория сознания — отбора групп нейронов или нейродарвинизм (Neural Darwinism) Эдельмана (1929-2014). Он ее противопоставляет  концепциям обработки информации и инструкционистским теориям, рассматривающих мозг, как компьютер, перерабатывающий информацию, остается неясным, кто закладывает программу — либо «инструкция» по восприятию и обработке сигналов содержится во внешней среде, либо мозг содержит «гомункулуса», управляющего его развитием. только приобретенный опыт (но не заранее заданная инструкция) позволяет классифицировать эти сигналы, выделить среди них сочетания, воспринимаемые как тот или иной объект, соотнести их с приятными или угрожающими событиями. Фиксация опыта индивида происходит путем конкурентного отбора групп нейронов и синапсов, закономерности которого подобны закономерностям естественного отбора в эволюционирующих популяциях.Исходно нейроны зрительной коры не специализированы, визуальный стимул (например, черточка, движущаяся вверх и вправо), все реагирующие на него нейроны испускают электрические импульсы с одной и той же частотой. Между синхронно реагирующими нейронами контакты усиливаются, и эти нейроны объединяются в группу. вся группа начинает реагировать на стимулы как единое целое. Синапсы между нейронами, периоды активности которых не совпадают, ослабляются или вообще исчезают. Формирование таких групп нейронов в различных зонах коры — и зрительной, и слуховой, и моторной, — начинается еще до рождения. Эдельман называет группы, сформированные из нейронов с исходно неупорядоченными связями, первичным репертуаром. Группы приобретают определенную специализацию. Например, в зрительной коре одни группы лучше реагируют на вертикальные палочки, другие — на горизонтальные, третьи – на наклонные. На каждый сигнал отвечает множество групп — одни лучше, другие — хуже.  Генетически определяется только самая общая схема расположения зон — зрительной, слуховой, ассоциативной и т.п. — в коре. Нервная система одного человека не такая, как нервная система другого, даже у близнецов. Формирование нервных структур является результатом происходящей при жизни соматической селекции, Эдельман проверяет, наблюдая за активностью мозга и конструируя на основе предложенных теорией принципов распознающие автоматы.

Конкурентный характер процессов образования нервных структур иллюстрируют известные эксперименты Хьюбела и Визела 60-х — зрительной коры котят. В норме в стриарной коре чередуются участки, связанные с левым глазом, с участками, получающими связи от правого. Эти участки называются колонками глазодоминантности. Формируются они на 4-6 неделе после рождения. Если же после рождения один глаз котенку закрывали, то формировались неравные колонки: неработающему глазу соответствовали более узкие, а работающему — более широкие. Это объясняется тем, что от неработающего глаза почти не поступают нервные импульсы, а, как было упомянуто выше, синаптические связи образуются и сохраняются только между работающими нейронами. Когда глаз по истечении 6 недель открывали, он оказывался функционально слепым, несмотря на то, что все его структуры сохранны. Если глаз закрывали до 4-й или после 6-й недели, это практически не влияло на формирование колонок глазодоминантности.  сензитивные периоды — периоды, когда формируется та или иная функция. Например, если котят после рождения помещают в так называемую «горизонтальную» среду, т.е. в такую, где нет вертикальных стимулов, то у них не формируются группы нейронов, распознающие такие стимулы. После переноса в обычную среду такие котята «не видят» вертикальных предметов — натыкаются на стоящие стулья, палки, при этом нормально реагируют на лежащие палки. Позже котята могут обучиться распознавать вертикальные стимулы — происходит изменение специализации …малоэффективно.обучение связано как с формированием групп нейронов и синапсов, так и с изменением синаптической проводимости. После созревания в обучении преобладает изменение синаптической проводимости. Устанавливаются ассоциации сигналов разной модальности (звуковых и зрительных, зрительных и обонятельных и т.д.). В основе событий отбора лежит пространственно-временная координация активности нейронов. Такая координация достигается за счет процессов «повторного ввода» (reentry) как «динамический рекурсивный обмен сигналами через массивные параллельные аксональные системы, которые реципрокно связывают карты и ядра в мозгу». «обратной связью»,

Отбор групп нейронов на всех этапах подчиняется принципам дарвиновского отбора, только происходит он не в последовательных поколениях особей, а в популяциях соматических (нервных) клеток, связанных синапсами. Популяционный подход, широко развитый Дарвином, рассматривает внутривидовые вариации не как ошибки, но как предпосылку и источник разнообразия,

Эдельман назвал нейродарвинизмом, так как сформулированный Дарвином принцип естественного отбора оказался ключевым не только для эволюции биологических видов, но и для других адаптирующихся систем, например, такой системы как развивающийся мозг. Он развивает различные модели сознания и предлагает количественные характеристики, включает связь сознания с нерегулярными низкоамплитудными быстрыми (12-70 герц) импульсами электрической активности мозга; ассоциацию сознания с активностью в таламокортикальном комплексе (называемом Эдельманом динамическим центром), который модулирует активность субкортикальных зон; вовлечение кортикальной активности, распределение которой соответствует содержанию сознания; целостность образов сознания; последовательное появление серий образов (только один образ сознания переживается в каждый данный момент) и т.д. Его антитела белков показали дисульфидные связи белковых субъединиц[2] антител.[11] для антиген связывающих доменов антител (Фаб) включают в себя аминокислоты и легких и тяжелых белковых субъединиц. Интер-цепи дисульфидов помогают соединить две части домена связывания антигена. Для определения их аминокислотной последовательности[12][13] (1969)[14] это был самый большой белок, константные и вариабельные области. Topobiology Эдельмана утверждает, что морфогенез определяется дифференциацией адгезионных взаимодействий  гетерогенных популяций клеток и это объясняет многоклеточный организм в 1988 году, topobiology лепит и поддерживает дифференцированные ткани и усваивает разделение клеток с помощью клеточного взаимодействия Вторичное сознание— сознания, для широкой аудитории, в том числе светлые номера, блестящий огонь (1992),[15][16] Вселенная сознания (2001, giulio Tononi), шире, чем небо (2004) и второй природы: мозг науки и человеческого знания (2007).

В вторая натура Эдельман определяет сознание человека как: «… что вы теряете при входе в глубокий сон без сновидений … глубокого наркоза или комы … вариативно сенсорных ответов … воспоминания … ситуативность … «. Его осознанный мозг (1978),[17] развивает нейронный дарвинизм, идеи пластичности в нейронной сети в ответ на окружающую среду. Вторая книга, Topobiology (1988),[18]  нейронной сети для новорожденного мозга устанавливается в ходе развития эмбриона. Вспомнил присутствует (1990)[19] содержит расширенное изложение его теории сознания, основанной на его исследованиях иммунной системы и Чарльз Дарвинс теорией естественного отбора,  населения, которая постулирует, что индивидуальные различия внутри видов является основой для естественного отбора, эволюции новых видов.[20] Он отвергал дуализм и так называемые ‘вычислительную’ модель сознания, которая уподобляет функции мозга и компьютера. с точки зрения морфологии мозга. У новорожденного ребенка мозг состоит из огромного населения нейронов (прибл. 100 миллиардов клеток) и те, что выжить на начальных фазах роста и развития составляют примерно 100 трлн связей друг с другом. Образец ткани мозга размером со спичечную головку содержится около миллиарда подключений, и если учесть, как эти нейронные связи могут быть по-разному объединены, число возможных перестановок становится гипер-астрономические — порядка десяти следуют миллионы нулей.[21] молодой мозг содержит гораздо больше нейронов, чем в конечном итоге доживают до зрелости, и Эдельман утверждал, что это избыточный потенциал необходим, потому что нейроны-единственные клетки в организме, которая не может быть изменена и потому, что только те клетки и сети лучше всего приспособлены к их конечной цели будут выбраны, как они организуют в нейрональных групп. Нейронный дарвинизм имеет три основных постулатов—развивающего выбора, эмпирического подбора и посадки. Развития селекции —  анатомии мозга контролируется генетическими факторами, но в любом связь между нейронами в синаптическую уровня и их организация на функциональные нейронные группы определяется соматический отбор в процессе роста и развития. Этот процесс порождает огромные различия в нервной системе—как отпечатки пальцев или радужка  в любой сопоставимой площади ткани мозга. Их высокая степень функциональной пластичности и необычайной плотности их взаимосвязи позволяет нейрональных групп к самоорганизации в сложных и адаптации «модули». Эмпирический выбор — Перекрытие и развитие мозга, и расширение всей жизни человека, непрерывный процесс может усилить или ослабить связи между группами нейронов, и оно ограничивается значением сигналов, которые возникают из-за активности восходящих систем мозга, в «карте» сложных пространственно-временных событий от сенсорных органов, систем тела и других нейронных групп мозга … аналогичные процессы отбора, которые действуют на популяции лиц в вида, эта функциональная пластичность является обязательным условием, астрономического комплекса синаптических структур развивающегося мозга.[22]  Перезаход Возвращение (нейронные системы) —третий постулат — концепция реентерабельной сигнализации  нейрональных групп- возвращение в текущей рекурсивной динамической развязки сигналов,  параллельно между мозгом карт, которые непрерывно взаимодействуют эти карты друг от друга в пространстве и во времени (фильм клип: Эдельман демонстрирует спонтанное формирование групп среди нейронов реентерабельных соединений[23]).  как «форма текущей высшего порядка отбора … который появляется, чтобы быть уникальным, как мозги животных» и  «настолько отличается возвратная схема, как человеческий мозг». распространенность вырождения в биологических системах и в содействии эволюции.[24]

Эдельман основал и руководил НИИ Нейронаук в Сан-Диего, где между 1993 и 2012 изучали биологические основы высших мозговых функций у человека. Он входил в состав научного Совета проекта Всемирного диалога знаний.[25]

В 60-х оперон теория статьи Франсуа Жакоба и Жака Моно заинтересовала молекулярной биологией[4] Тонегаву. Он переехал в Калифорнийский Университет, Сан-Диего , получил докторскую степень в 1968 году, пост-докторскую работу в Институте Солка в Сан-Диего в лаборатории Ренато Dulbecco, был в Базельском Институте иммунологии, Швейцарии с 1971 года, в 1981 году стал профессором в Массачусетском технологическом институте, в 1990 году изменил иммунологии в неврологии, с трансгенными, ген-нокаут технологии в системах млекопитающих. в 1994 г. назначен первым директором центра МТИ обучения и памяти, под его руководством в Институте Picower для обучения и памяти, с 2006 году Picower профессор неврологии и биологии и медицинского института Говарда Хьюза, директор РИКЕН мозга научного института с 2009 года. В ген-рекомбинации ИГ 1976 г. и в 1983 году Тонегава также обнаружили транскрипционный энхансер элемент, связанный с антителом генного комплекса, первый сотовый усилитель элемента.  CaMKII (1992) и nmda-рецепторов (1996) в формировании памяти. обнаружил, что дендритные шипики нейронов в височной коре вероятной целью для лечения синдром ломкой х. С одной дозировкой ингибитора препарат FRAX586, Тонегава показал заметное снижение озвучки симптомы в мышиной модели.[6]

оптогенетика и биотехнологии в нейронауках приводит к его новаторской работе определения и манипулирования памятью инграммы клеток. В 2012 году в его лаборатории было показано, что активация определенной субпопуляции нейронов гиппокампа мыши, меченные во время страха парадигмы кондиционер, достаточно, чтобы вызвать поведенческие реакции коррелируют с точным следа памяти. Это подтвердил впервые, что информация в памяти хранится в специальных клеточных ансамблей в гиппокампе, сейчас часто называется инграммой ячеек памяти.[7]недавно его лаборатория методов вирусной инъекции, чтобы расширить свои выводы на инграммы клеточный ансамбль, Тонегава раскрыл роль памяти инграммы клеточных ансамблей в памяти валентности,[8] , а также их роль в мозговых расстройств, таких как депрессия,[9] амнезия,[10] и болезни Альцгеймера, доказательства концепции будущего медицинского лечения человека путем манипуляций инграммы ансамблей памяти.

Страница факультета Массачусетского технологического института биологии.  Описание исследования в Институте Picower для обучения и памяти

Нервная, как и иммунная системы реагируют на внешнее окружение и взаимодействуют, передача сигналов от нервной системы к иммунным клеткам с помощью синапсов выявили A. P. Kohm, V. M. Sanders, 2000. Norepinephrine: a messenger from the brain to the immune system и M. L. Dustin, D. R. Colman, 2002. Neural and immunological synaptic relations).  Nature  статья для взаимодействия Т- и В-клеток иммунной системы нашла межклеточные контакты, подобные нервной системе.

Иммунитет делится на врожденный и приобретенный, включая в первые же минуты после появления патогена постоянно присутствующие в крови и других тканях белки системы комплемента и иммунные клетки (атакуют «всё, что не своё», антигены) и за 1–2 недель специфичности запоминания и опознания их благодаря «памяти». Клеточный иммунитет работает в основном путем фагоцитоза, то есть поедания узнанных патогенов защитными клетками и выделения цитокинов. Гуморальный же с помощью антител и системы комплемента (её относят как к врожденному, так и к приобретенному иммунитету) начинается с врожденного — выставляющим на своей поверхности небольшие фрагменты и лимфоциты иммунной системы, Т-хелперы и В-лимфоциты, с его антигенами размножаются и мигрируют в так называемые зародышевые центры, места активного деления и созревания B-клеток в лимфатических узлах, гландах и селезенке. Там «знакомые» с одним и тем же антигеном лимфоциты разных типов (T и В) взаимодействуют к созреванию В-лимфоцитов, их трансформации в плазмоциты, образующие антитела, специфичные, не давая размножаться и активируя присутствующие в крови белки системы комплемента, см., например, статью Иммунная система.

Клетки нервной системы, нейроны, контактируют друг с другом или с клетками других типов посредством синапсов (они бывают химическими и электрическими), нейромедиатор и  рецепторы (Электрические синапсы рыб оказались несимметричными, «Элементы», 29.06.2017 и статью Распространение нервных импульсов).  В гландах, лимфатических узлах и селезенке человека белок хромогранин В (CgB), характерный для секреторных гранул нейронов, в отличии от мышей (Peyer’s patches), транскрипция в  фолликулярным Т-хелперах (TFH). По газовой хроматографии и масс-спектрометрии и  иммуноцитохимии,  нашли нейромедиатор дофамин.

на поверхностях контактирующих клеток имеются подходящие друг к другу, как ключ к замку, белки, так называемый лиганд (ICAM1 В-клетки), у другой — замок, рецептор (LFA1 Т-клетки). вызывает передачу дофамина, как при контакте нейромедиатора с его рецептором в синаптической щели. На поверхности человеческих B-клеток зародышевых центров и B-клеток памяти, необходимых для формирования долговременного иммунитета,  дофамин, связавшийся с дофаминовым рецептором В-клетки, стимулировал не синтез ICOSL, а его транспортировку к поверхности. У человека он полностью забирает на себя функцию CD40L/CD40-взаимодействия мышей- в секреторных гранулах фолликулярных Т-хелперов, который передается в ответ на ICOSL/ICOS-взаимодействие на рецепторы В-клетки и усиливает его, как положительная обратная связь,  сходная с передачей сигнала на нервных синапсах.

Дофамин — очень коротко живущая молекула с периодом полураспада всего 1–2 минуты. Это может способствовать специфичности и точности сигнала, подаваемого с её участием, и гарантии того, что сигнал будет передан именно целевой клетке.  ускорить созревание В-лимфоцитов, иммунного ответа по сравнению с мышами.  эволюции (См. TFH-derived dopamine accelerates productive synapses in germinal centres // Nature. 2017. V. 547. P. 318–323. Алёна Сухопутова)

Воспалительная реакция на эмбрион у сумчатых приводит к родам, а у плацентарных — к имплантации. А изменение концентрации иммунных белков в крови может оказаться важным физиологическим механизмом, посредством которого условия жизни родителей влияют на здоровье детей. У женщин из социоэкономически неблагополучных семьей понижено содержание интерлейкина-8 в сыворотке крови, а у их потомства чаще встречаются неврологические аномалии. ЛОСЕВА  ИММУНОЛОГИЯ, МЕДИЦИНА

В биологии понятие доменов предложил в 1973 году Wetlaufer после анализа рентгеновской кристаллографии  лизоцима яиц[1] и папаина [2] и протеолиза иммуноглобулинов [3][4] —  в качестве стабильных единиц структуры белка , образуемых самостоятельно, как единиц: компактной структуры[5], функции и эволюции[6], состава.[7] Они пересекаются, т. е. компактный структурный домен встречается среди различных белков и может сложиться самостоятельно. Природа объединяет их для формирования многодоменных и многофункциональных белков с огромным количеством возможностей,[8]  в качестве модулей строения крупных узлов, таких как вирусные частицы или волокна мышц и др., или катализа и связывания, ферментов или регуляторных белков.

Гомедомен (ГД далее) белков, связывающих ДНК или РНК,  факторов транскрипции состоит из 60 остатков аминокислот, и образует структуру спираль-поворот-спираль,  альфа-спирали связаны короткими петлевыми участками, на N-конце антипараллельны и длиннее спирали на C-конце, перпендикулярной осям N-концевым петлям и взаимодействующей с ДНК. ГД гомологичны белкам фага лямбда,  изменяющим экспрессию генов прокариот, у эукариот индуцируют дифференцировку клеток, запуская каскады генов, необходимых для образования тканей и органов. ГД кодирует гомеобокс ДНК длиной 180 нуклеотидов. Гомеозисные мутации — радикальные изменения фенотипа,  гомеобокс, как Antennapedia дрозофилы на месте антенн головы вырастают конечности. С-концевая часть узнает большую бороздку ДНК, а неструктурированная N-концевая часть соответствует малой бороздке. Спираль распознавания и внутриспиральные петли за счет +зарядов аргинина и лизина и водородных связей с ДНК имеют сродство к последовательности ДНК 5′-ATTA-3′; неспецифическое связывание — с низкой аффинностью. Связь ГД с структурно гомологичных доменов POU (с спираль-поворот-спираль также связываются с ДНК) с подвижной петлей, для оборота вокруг спирали ДНК, позволяет двум доменам связываться с противоположными сторонами молекулы ДНК, закрывая восемь нуклеотидов 5'-ATGCAAAT-3'. Индивидуальные домены POU связывают ДНК слабо, но сиквенс-специфично. Домен POU также структурно сходен с репрессорами, экспрессируемыми бактериофагами, лямбда.

(см.МБК ContentsMBOC, 5Ed- Chapter 21: Sexual Reproduction: Meiosis, Germ Cells, and FertilizationiBiology Seminar videos with Molecular Biology of the Cell, Sixth Edition,Chapter 20: Cancer)

 

Виды структуры белка:  первичная структура (п.АК) белка в конечном счете кодирует однозначно его трехмерные (3D) конформации.[18] наиболее важно для 3D структура распределения полярных и неполярных боковых цепей.[19] — конденсации гидрофобных боковых цепей, чтобы избежать контакта с водной средой, в сердечник гидрофобных остатков, окруженный оболочкой гидрофильных. Поскольку пептидные связи сами являются полярными, они нейтрализуются с помощью водородных связей и в гидрофобной среде. Это приводит к областям полипептида, которые формируют обычные 3D-формы вторичной структуры: α-спирали и β-листы (их можно сравнить с нуклонами, р- и п-типа). Некоторые простые комбинации элементов вторичной  белковой структуры называют  супер(supersecondary) структуры и мотивы. Например, мотив β-шпилька — из двух смежных антипараллельных β-тяжей с циклом — в большинстве антипараллельных β-структур, лентах и более сложных β-листах. Еще одна распространенная супер-вторичная структура представляет собой β-α-β мотив, который часто используется для включения двух параллельных β-тяжей. Центр α-спирали соединяется с-концом первой нити на n-концах второй, упаковки боковых цепей против β-листа и, следовательно, защит гидрофобные остатки β-тяжей с поверхности.

Ковалентное объединение двух доменов представляет собой функциональное и структурное преимущество, увеличение стабильности по сравнению с нековалентно связанными[20] и защита интермедиатов в меж-доменной ферментативной полости, нестабильных в водных средах, фиксации стехиометрического соотношения активности ферментов, последовательных реакций.[21]

Остатки в петлях менее консервативны, если они не участвуют в функции белков (можно назвать валентными?). Третичные структуры белка могут быть разделены на четыре основных класса , по доменам.[23] Все-α домены — ядра исключительно из α-спиралей, преобладают мелкие складки, простой пучок спиралей вверх и вниз. Все-β домены имеют ядро, состоящее из антипараллельные β-листов, обычно два прижимаются друг к другу, с повтором мотивов.[24] α+β домены представляют собой смесь, не используется в Кэт.[13] α/β домены — комбинации β-α-β мотивов, которые преимущественно образуют параллельный β-лист, окруженный α-спиралями. Вторичные структуры организованы в слои или бочках.

Размер[25] доменов варьируется от 36 остатков В Е-селектина до 692 остатков липоксигеназы-1,[16] , но большинство, 90%, менее 200 остатков[26] , в среднем около 100 остатков.[27] Короткие домены, менее чем в 40 остатков, часто стабилизированы ионами металлов или дисульфидными связями. Большие, чем 300 остатков, могут состоять из нескольких гидрофобных ядер.[28] четвертичную структуру из нескольких полипептидных цепей, в олигомерной молекуле, имеет гемоглобин, например, из двух α и двух β-субъединиц с гем карманами.

Доменный обмен-это механизм для формирования олигомеров[29] и модель эволюции функциональной адаптации (oligomerisation), интерфейсов.[30] Не изобретая[31] новые последовательности из уже существующих, природа использует МГЭ как «модули». Часто, C и N-концы сближены в пространстве, что позволяет им легко быть «встроенным в» эволюции. Многие доменные семьи видны во всех трех формах жизни, Археи, бактерии и Eukarya.[32] Домены, неоднократно встречаемые в различных белков, часто называют модулями; пример- среди внеклеточных белков гемокоагуляции, фибринолиза, комплемента, межклеточного матрикса, поверхности молекул клеточной адгезии (МКА) и рецепторов цитокинов .[33]

Молекулярная эволюция порождает семейства родственных белков аналогичной последовательности и структуры. Однако, сходство последовательностей может быть крайне низким при той же структуре, могут быть от общего предка или более предпочтительными и устойчивыми. Насчитывается около 110,000 экспериментально определенных 3D структур в В банке данных белка (PDB).[34] и много одинаковых или очень похожих, должны быть отнесены к структурным семьям, чтобы понять их эволюционные взаимоотношения. Структурные сравнения лучше всего достигается на уровне домена и алгоритмы могут автоматически выделять домены 3D структур; см.определение структурных координат‘, примерно 800 семей, 10 густонаселенных называются супер-складки’, для которого существует по крайней мере три структуры без существенного сходства последовательности.[35] Самым населенным является α/β-бочка супер-.

Большинство белков, две трети у одноклеточных организмов и более 80% у metazoa, многодоменны.[36] однако, возможно, 40% и прокариотических состоят из нескольких доменов, в то время как эукариоты имеют приблизительно 65% многодоменных белков,[37] м.б.общи и в прокариотах,[38] когда-то существовали в качестве независимых белков. Например, позвоночные имеют мульти-фермент с гар синтетазой, синтетазы А1Р и гар transformylase домены (гар: glycinamide ribonucleotide синтетазы/трансферазы; синтетазы ribonucleotide aminoimidazole). В насекомых Гарс-(Аипс)2-Гарт, в дрожжах Гарс-Эйров кодируется отдельно от Гарт, и у бактерий каждый домен кодируется отдельно.[39]

ATRNL1 представляет собой мультидоменный белок, содержащийся в животных, включая человека.[40][41] каждая единица-один домен, например, ЭФР или Кельч домен.

В ходе эволюции важно создавать новые функции. Различные белки отличаются от общих предков путем различных комбинаций и ассоциаций доменов. Модульные блоки часто передвигаться внутри и между биосистемами посредством механизмов генетической перетасовки: транспозиции мобильных элементов, включая горизонтальное переводы (между видами);[42] грубых перестроек, таких как инверсии, транслокации, делеции и дупликации; гомологичная рекомбинация; проскальзывания ДНК-полимеразы во время репликации.

Типы организации

Встройка подобных РН домен модулей (бордовые) двух разных белков.

Самый простой способ организации многодоменных — повтор в тандеме.[43]домены могут взаимодействовать друг с другом (домен-доменные взаимодействия) или остаются изолированными, как бусы на нитке.  30,000 остатков мышечного белка титина содержат около 120 ФН-Ш-тип и ИГ-типа доменов.[44] В сериновых протеазах, ген дублирования привели к формированию двух β-баррель доменов фермента.[45]Повторы разошлись так широко, что нет очевидного сходства последовательности между ними. Активный участок расположен в расщелине между двумя β-баррель домены, как химотрипсин сериновая протеаза повышая активность.[45]  Разные отношения связности — кинезины и АВС транспортеры [46]  строят до четырех доменов, из двух несвязанных модулей, АТФ-связывающих кассет и мембранных, расположенных в различных комбинациях. Есть много примеров, когда домен был вставлен в другой, как «пальцы» в домен ‘ладонь’ полимераз[47] Эволюционный домен будет ограничен одним или двумя соединениями между доменами, в то время как структурные домены могут иметь неограниченное число подключений в рамках общего ядра. Несколько структурных доменов может быть эволюционными. как единое структурно-функциональное целое[48]  супердомен может возникать в различных белках, которые не связаны дупликацией, как белок тирозин фосфатазыС2 домена пары в PTEN, «тэнсин», auxilin и мембранный белок TPTE2. Этот супердомен находится в белках животных, растений и грибов. Ключевой особенностью ПТП-С2 сверхобластей амино сохранения остатков кислоты в интерфейсе домена.

фолдинг белков — нерешенная проблема : после работы Анфинсена в начале 1960-х годов,[18]  полностью понять механизм полипептида в его стабильной нативной конформации не удалось и принципы фолдинга белков до сих пор опираются на первых. Анфинсен показал, что нативное состояние белка является термодинамически стабильной конформацией глобального минимума ее свободной энергии. Направленный поиск конформационного пространства, фолдинга в биологически возможном масштабе времени выявил парадокс Левинталя, что, если средних размеров белок будет пробовать все возможные конформации, найти одну с самой низкой энергией, нужно миллиарды лет.[49]Белки, как правило, складываются в пределах 0,1 до 1000 секунд, иным способом, вероятно, сочетанием локальных и глобальных влияний, последствия которого ощущаются на разных стадиях реакции.[50] С энергетической точки зрения ландшафтов,[51][52]  кинетика рассматривается как Прогрессивная организация ансамбля частично свернутых, складной воронки,  подразумевает для сворачивания белка  снижение потери энергии и энтропии при формировании третичной структуры. Местные неровности воронки отражает кинетические ловушки, связанных с накоплением неправильно свернутых интермедиатов. Уменьшения свободной энергии за счет повышения его компактности сужается к одной н-структуре.

Организация структурных доменов представляет собой преимущество для фолдинга белков, в состоянии индивидуального свертывания, ускоряя процесс складывания и сокращения потенциально больших комбинаций взаимодействий, конденсируя наблюдаемое случайное распределение гидрофобных остатков в белках,[53] сохраняя при этом гидрофильные остатки на поверхности.[54][55]

Однако роль междоменных взаимодействий в белке и энергетика стабилизации нативной структуры, вероятно, отличается для каждого белка. В Т4-лизоцима, влияние одного домена на другой делает молекулу устойчивой к протеолитическим расщеплением. [56]

Было установлено, что складывание изолированного домена может иметь место с той же скоростью или иногда быстрее, чем у интегрированных[57] , медленный шаг в складывании больших белков-это связь доменов.[28] потому, что небольшие корректировки, необходимые для их взаимодействия являются энергетически невыгодными,[58] , такие как удаление воды из области интерфейса.

RigidFinder романный метод для идентификации белков жестких блоков (домены и петель) с двух разных конформациях. Жесткие блоки, называемые блоками, где все Интер расстояний остатки сохраняются между конформациями.

Общий метод для определения динамических доменов, то есть белка регионов, которые ведут себя примерно как жесткая единиц в ходе структурных колебаний, внесен Potestio и соавт.[74] и, среди других приложений, также используемых для сравнения согласованность динамики доменных подразделений со стандартной структуре-основе. Метод, называемый PiSQRD, находится в открытом доступе в виде веб-сервера.[75] последняя позволяет пользователям оптимально разделить одноцепочечные или мультимерная белков в квази-жесткой домены[74][75] на основе коллективных режимах колебаний системы. По умолчанию последние рассчитываются через эластичный сетевой модели;[76] в качестве альтернативы предварительно рассчитали необходимые динамические места могут быть загружены пользователем.

Примеры доменов: 

 

Цинковый палец (ДНК-связывающий домен — Zinc finger DNA binding domain — ZnF_GATA), — часть белковбелковый мотив, модуль или малый домен, стабилизированный одним или двумя ионами цинка, связанными координационными связями с АК остатками,2 гистидина и 2 цистеина (тип Cys2His2, включает альфа-спираль и антипараллельную бета-структуру), как правило, включая всего около 2 витков спирали, 20 аминокислот, взаимодействуя с ДНК, РНК, другими белками или небольшими молекулами.

тип Cys2His2 включает альфа-спираль и антипараллельную бета-структуру. Ион цинка связан координационными связями с 2х2 остатками Гис и Цис.

 Комплекс трёх «цинковых пальцев» Egr1 (синий) и ДНК (красный). Ионы цинка показаны зелёным цветом.

Основные группы белков с цинковыми пальцами — ДНК-связывающие факторы транскрипции (с-англ. транскрипционные факторы, обычно связываются с ДНК последовательностями [АТ]ГАТА[АГ] промоторов), а также искусственные ферменты рестрикции, получаемые слиянием доменов ДНК-связывающего — цинкового пальца с ДНК-разрезающим — нуклеазы. Домен цинкового пальца может быть спроектирован так, чтобы узнавать желаемую последовательность ДНК и связываться с ней.

Иммуноглобулин-подобных надсемейства иммуноглобулинов (immunoglobulin superfamily (IgSF).[77] с 70-110 аминокислот и подразделяются на разные категории (IgV, IgC1, IgC2 and IgI) в зависимости от их размера и функциональности. В их характерной складке бета-листы образуют «сэндвич», который стабилизируется за счет взаимодействия консервативных цистеина и других заряженных аминокислот. Они важны для белок–белковых взаимодействий в процессах клеточной адгезии, клеточного и молекулярного распознавания. Эти домены обычно встречаются в иммунной системе.

Phosphotyrosine-связывающий домен (PTB)- обычно связываются с фосфорилированными остатками тирозина. Они часто встречаются в сигнальной трансдукции белков, связь определяется остатками на амино-концевой стороне phosphotyrosine. Примеры: ПТБ домены SHC и IRS-1 связи NPXpY последовательности, важны для инсулина — ответов клеток человека. Это src-2 гомологичные домены (Src homology 2 domain — SH2) — связи (pTyr),  часто встречаются в сигнальной трансдукции белков, названы по src (viral oncogenetyrosine kinase) — вирусный онкогентирозин киназе. См. также:  SH3 domain.  Pleckstrin гомологичный домен (РН) : РН домены связ. Ф-инозиты (phosphoinositides) с высоким сродством, PI3Р, PI4Р, PI3,4Р2, PI4,5Р2и PI(3,4,5)Р3, изолирующие различные клеточные мембраны за их длинный липофильный хвост, вызывает сбор белка в мембрану,  определенную функцию в клеточной сигнализации, реорганизации цитоскелета и мембран.

Кадгерины повтор — функция Cа2+-зависимой клеточно–клеточной адгезии белков, вне опосредуют  гомофильное связывание кадгеринов поверхности соседних клеток (см. Cadherin repeats : cell–cell adhesion between cadherins on the surface of adjacent cells).

EF hand (ЭФ силы) : а — спираль-поворот-спираль структурный мотив в каждом структурном домене сигнального белка кальмодулина и мышечного белка тропонина-С.

Death effector domain (DED) : белок–белкового связывания однотипным взаимодействий  (DED-DED). Каспазы протеаз вызывают апоптоз через протеолитические каскады. Про-Каспазы-8 и -9 связываются с определенными молекулами адаптеров через эти домены для авто-активации

Armadillo repeats :  Агм-повтор назван в честь β-катенина- «Броненосного» белка плодовой мушки Дрозофилы.

См.б.домены и динамики, неупорядоченных гибким линкером, дальние влияния (allostery) через белковый домен динамикиСтруктурное выравнивание является важным инструментом для определения доменов. домен с неизвестной функцией —Domain of unknown function (DUF) в Pfam database (П: DUF2992). Большая часть доменов с префиксом ДУФ с последующим числом,  насчитывается более 3000 семей ДУФ в базе данных Pfam, представляющих более 20% известных семей.[78]  НИЦ  Лаборатория молекулярной биологии — http://scop.mrc-lmb.cam.ac.uk/scop/ 

 («СКОП» — «ручная» база данных — ее авторы Г. Мурзин Алексей, Стивен Э. Бреннер, Тим Хаббард, и С.Chothia)- дают  структурные домены на основе сходства их структуры и аминокислотных последовательностей. Мотивация для этой классификации является определение эволюционных связей между белками. Белки с такой же формы, но имеющие мало последовательности или функционального подобия находятся в разных суперсемейств и предполагается, что только очень далекий общий предок. Белки, имеющие одинаковую форму и некоторые сходства последовательности и/или функции помещают в «семьи», и, как предполагается, более близкий общий предок.

База данных «СКОП» находится в свободном доступе в интернете. «СКОП» был создан в 1994 году в центре для белковой инженерии и лаборатории молекулярной биологии.[1] Он был поддержан Алексей Геннадьевич Мурзин и его коллеги в центре для белковой инженерии вплоть до своего закрытия в 2010 году, а затем в лаборатории молекулярной биологии в Кембридже, Англия.[2][3][4] по состоянию на январь 2014 работа на «СКОП» была прекращена и последняя официальная версия СКОП составляет 1,75 (выпущена в июне 2009). Прототип новой структурной классификации белков 2 (SCOP2) базы данных в открытом доступе.

«СКОП» — белки фолд классы с аналогичными вторичными отличаемыми третичной структурой и эволюцией, — верхний уровень иерархиии, классификация «СКОП»: а. Все Альфа- [46456] (284) Домены, состоящие из α-спиралей — «все-α белки» класса содержат более 280 различных складок, в том числе: Глобина-как (ядро: 6 спиралей; сложенный лист, частично открыт), букв.-шпилька (2 спиралей; антипараллельные шпильки, с левосторонними петлями) и типа  dockerin доменов (тандемный повтор двух кальций-связки петли-спирали, мотивы, отличные от EF-);  разделяются на суперсемейства. Это самая крупная группировка из белков, для которых структурное сходство достаточно отражает эволюционное родство и общий предок считается отдаленным, если мала последовательность идентичностей, как у суперсемейств  Глобина -надсемейство и Альфа-спиральные ferredoxin надсемейство (содержит два Fe4-S4 кластеры).

четыре семьи надсемейства «Глобина-как» — гемоглобина (без первой спирали), нервной ткани мини-гемоглобин (в остальном больше похож на обычные глобины, чем усеченные), Глобинов (Гем-связывающего белка), а Фикоцианин-как phycobilisome белки (олигомеры двух разных глобин. субъединиц, с парой дополнительных спиралей на n-конце связывает билин хромофор). В классификации, сккс буква обозначает класс, к которому принадлежит домен; следующие числа сгиба, надсемейство, и семьи, соответственно (например,.1.1.2 для «Глобина» семьи).[7] Белки помещаются в один и тот же белок домена, если они изоформы друг друга, или если они по сути тот же белок, но из разных видов. Это делается вручную, подразделяя на виды.  Например, семья «Глобинов» содержит >80 структурно охарактеризованных участников, в том числе Leghemoglobin  желтого люпина и сои, и гемоглобин, Альфа-цепь — человека, лошади и оленей. В «TaxId» таксономии ID номер и ссылку на сайт ncbi предоставляет больше информации. Например, «гемоглобин, Альфа-цепи человека (хомо сапиенс)» белка >190 белковые структуры, такие как 2dn3 (в комплексе с УМК), и 2dn1 (дополнен низ, мбн, окси).  ПДБ чисел должен отображать структуру молекулы, но ссылки сейчас не работают (см.Pre-СКОП).

б. Все бета-[48724] (174) Домены из β-листов с. Альфа-и бета- (А/Б) [51349] (147) — в основном из параллельных бета-листов (бета-Альфа-бета-единиц), д. Альфа-и бета-белки (А+Б) [53931] (376), в основном антипараллельные бета-листы (сегрегированные альфа-и бета-регионы) е. Мультидоменные белки (альфа и бета) [56572] (66) Складки, состоящие из двух или более доменов, принадлежащих к разным классам Ф. мембраны, клеточных поверхностных белков и пептидов [56835] (58), не в иммунной системе г. Небольшие белки [56992] (90) Обычно преобладают металл-лиганд гемы, и/или с дисульфидными мостиками, ч. спиральные [57942] (7)

Примеры: В поле поиска Ввод «трипсин +человека» даст несколько белков, включая белок трипсиноген, включает в себя «линии», Родословная: 1. Корень: скоп 2. Класс: все бета-белков [48724] 3. Створка: трипсиноподобных сериновых протеаз [50493] — бочки, закрытые; н=6, С=8; меандр., дублирование: состоит из двух доменов одного 

4. Надсемейство: трипсиноподобных сериновых протеаз [50494]
5. Семья: Внеклеточные протеазы [50514]
6. Белок: Трипсин(оген) [50515]
7. Раса: Человек (Гомо сапиенс) [TaxId: 9606] [50519]

Поиск «Субтилизина из Bacillus subtilis в-карлсберг», со следующей родословной.Родословная:1. Корень: скоп 2. Класс: Альфа-и бета-белков (А/Б) [51349] В основном параллельных бета-листы (бета-Альфа-бета-единиц) 3. Створка: Субтилизин-подобных [52742] 3 слоя: А/Б/В, параллельные бета-лист из 7 прядей, дабы 2314567; левша подключения кроссовер между прядями 2 & 3 4. Надсемейство: Субтилизин-подобных [52743] 5. Семья: Subtilases [52744] 6. Белки: Субтилизин [52745] 7. Вид: Бацилла-subtilis, карлсберг [TaxId: 1423] [52746]

Хотя оба  являются протеазами,  не принадлежат к одному -пример конвергентной эволюции.

Полу-автоматическая классификация Кэт, ее главный соперник, с эволюционно родственными — к тому же суперсемейству, или относятся к тому же фолд. В другой базе данных ФССП  есть  регулярное автоматическое обновление не предлагает никакой классификации, позволяя пользователю делать свои заключения относительно значения структурных взаимосвязей на основе парных сравнений отдельных белковых структур. К 2009 году, исходная база данных СКОП вручную классифицировала 38,000 записи ПДБ в строго иерархическую структуру. С ускорением темпов Структурная Классификация белков Расширенная (Объем) база данных была выпущена в 2012 году совместимо с «СКОП». В 2014 году восстановлена в объеме, чтобы поддерживать точное назначение структура. 2.2015, Объем 2.05 группировки 71,000 из 110 000 общая записи ПДБ.[8]

SCOP2 — прототип системы классификации, которая направлена на более эволюционные структуры. Поэтому это не просто иерархия, а сеть белковых суперсемейств, представляющих структурные и эволюционные взаимоотношения, такие как круговые перестановки, с ядерным синтезом и затухания, домены не отделены друг от друга. К 2.2015 года SCOP2 прототип классифицирует 995 записи ПДБ.[8] См.структурное выравниваниеКэт . ФССПНАДСЕМЕЙСТВО Pfam