Биоритмы, часы, периоды развития, Гете, Гамов и нобелевские

Изменено: 11.10.2017 Posted on

 

а также гл.7. Томкинса Гамова- Часы идут, его последней книги

Тогда, полвека назад, в 60-х симпозиум в Колд Спринг Харбор «Суточные ритмы» суммировал достижения и главные текущие вопросы (см. Jürgen Aschoff, 1960. Exogenous and Endogenous Components in Circadian Rhythms): «Мы так ничего и не знаем о типах суточных часов. Открытым остается вопрос о том, идут ли эти часы постоянно или начинают идти и останавливаются после прохождения 24-часового цикла, а затем их требуется «завести» снова. Употребляя термин «часы», мы не предполагаем, что циферблат обязан состоять из 24 делений. Часы должны измерять время, и разные организмы измеряют тот период времени, который подходит для их целей. <…> Можно ожидать, что внутри того или иного организма работают несколько часов с совершенно разными циферблатами. И они не обязаны идти постоянно, а могут заводиться лишь в определенный жизненный момент. <…> В настоящее время циркадные ритмы изучаются с помощью измерений различных функций организмов. Но никто не может с надежностью утверждать, как наблюдаемые изменения связаны с внутренними часами и, соответственно, какая из функций наилучшим образом представляет эти часы. <…> Было бы исключительно полезно, если бы мы смогли показать, что, какую бы функцию мы ни взяли — эозинофилы, или локомоцию, или еще что-нибудь, — результаты циркадных экспериментов будут всегда сходными…»

Сеймур Бензер (Seymour Benzer), тогда мучился разностью био-часов с женой, как пишет

Раттнер, продолжил определения генв (Гамов: — это линейная последовательность символов четырехбуквенного алфавита нуклеотидов, т.е. генетический текст, кодирующий первичную структуру белка. Дж.Понтекорво: ген — единица функции (цистрон), мутирования (мутон) и рекомбинирования (рекон)), еще студентом-физиком, как и сотни других, от Э.Шредингера “Что такое жизнь с точки зрения физики?”. В 1949 г., поступив в аспирантуру по биологии в Окридж, он получил возможность работать в лабораториях С.Лурии или М.Дельбрюка, по совету Дж.Уотсона, …Макс через год послал своего аспиранта в Париж, в Институт Пастера, к известному специалисту по фагам А.Львову. “Впервые я открыл феномен rII в Париже, но тогда не оценил его значения… Когда я вторично столкнулся с феноменом rII, мой ум был уже подготовлен… Это была система со свойствами высокого генетического разрешения” (Benzer S. Adventures in the rII Region // Phage and the Origins of Molecular Biology / Eds J.Cairns, G.S.Stent, J.D.Watson. Cold Spring Harbor, 1966. P.157—165. ). Он обнаружил условную летальность мутаций rII фага T4 при его размножении на различных штаммах бактерии-хозяина. На E.coli B жизнеспособные rII-мутанты ускоренно размножались, убивая бактерий; их можно было размножать и поддерживать. На E.coli K12 мутанты не размножались совсем — были летальны; их можно было скрещивать и отбирать, т.е. вести удобный анализ при помощи классических генетических методов — теста функциональной комплементарности и метода рекомбинационного картирования.

“Разрешающая способность (рекомбинаций — В.Р.должна была быть достаточной для разделения мутаций, даже если бы они не были локализованы в смежных нуклеотидных сайтах (участках. — В.Р.). Другими словами, это была система, где, как позже выразился Дельбрюк, можно было “привязать генетическую карту к местности”” .

С благословения Дельбрюка Бензер начал строить высокоточную внутреннюю генетическую карту локуса rII фага Т4. За 10 лет (1952—1961) он картировал свыше 1600 rII-мутаций, оценил размер локуса, его физическую длину, получил множество других впечатляющих данных. В последующие годы число исследованных мутаций достигло 2400. За несколько десятилетий локус rII оказался наиболее подробно генетически картированным геном в биологическом мире.

Основные результаты Бензера состояли в следующем:

  • локус rII включает два гена (цистрона) — A и B, которые не перекрываются; в дальнейшем выяснили, что эти гены кодируют белки; 
  • размер генов ~102—103 нуклеотидных пар (н.п.); потом размер уточнили: rII A ~2400 н.п., белок — 88000 D; rII B ~1200 н.п., белок — 44000 D; 
  • рекомбинации разделяют участки (сайты) мутирования, между которыми несколько н.п.; впоследствии соседние нуклеотиды удалось разделить; 
  • локус rII разбит на 308 мутационных сайтов (в дальнейшем — на 370); отдельный сайт в среднем отвечает трем н.п. (по более поздним данным ~10 н.п.). Это достаточно высокая степень заполнения локуса мутациями, почти до уровня кодонов. 

Таким образом, молекулярное представление о генах приобрело новые очертания. Ген (цистрон) по Бензеру — это непрерывный участок последовательности ДНК (~102—103 пар мономеров), кодирующий белок; состоит из сотен сайтов, мутации которых искажают или уничтожают общую функцию гена, поэтому цистрон как целое — единица функции. Вспомним шутку Н.В.Тимофеева-Ресовского: “Это… не кусочек сливочного масла!” Мутации возможны в любых сайтах вплоть до отдельных нуклеотидов, т.е. ген не единица мутирования (мутон). Мутон равен паре нуклеотидов. Рекомбинации могут разделять смежные пары нуклеотидов, поэтому ген нельзя считать неделимой единицей рекомбинации — реконом, который равен паре нуклеотидов.

Все это прекрасно укладывается в информационно-лингвистический подход. Гены представляют собой не зачатки биологических структур, а напоминают линейные тексты (участки ДНК), записанные при помощи некоторых правил и несущие генетическую информацию о молекулярных структурах и функциях. Они ограничены некоторыми размерами, имеют разные последовательности символов-мономеров. Возможны “бессмысленные” участки, не кодирующие белок или кодирующие испорченные белки. При этом во всех случаях и гены, и некодирующие участки — сегменты молекул ДНК, т.е. построены из того же алфавита четырех нуклеотидов. Поэтому различия между такими текстами не в их физической природе, а исключительно — в последовательностях символов-мономеров. В этом ключ нформационно- лингвистического подхода. Значит, гены — не физические, а информационные единицы наследственности, т.е. предположение Шредингера о “шифровальном коде” действительно подтверждается и материализуется.

Но если гены как последовательности нуклеотидов все же ограниченны по размеру, то они должны быть как-то выделены в геноме, поскольку их основное генетическое качество — дискретность. Далее, должно быть соответствие между линейными порядками нуклеотидов в гене и аминокислот в белке (колинеарное соответствие). Наконец, текст цистрона должен быть тем или иным способом разбит на группы, кодирующие отдельные аминокислоты, кодоны.

Сдвиг вправо, сдвиг влево — приравнивается к летали

В конце 50-х годов информационно-лингвистический подход в наибольшей мере был присущ Крику. Теоретически он и С.Бреннер поняли, что в цистроне замены символов не нарушают разбиение текста на кодоны, а выпадения (–) и вставки (+) символов сдвигают фазу разбиения соответственно влево или вправо. Комбинирование (–)- и (+)-сдвигов может восстанавливать исходную фазу трансляции. Заметим, что эта идея не оперирует никакими физико-химическими особенностями ДНК, а рассматривает ее абстрактно, как последовательность символов алфавита, разбитую на слова-кодоны.

 

 

и Рональд Конопка (Ronald J. Konopka) запустили исследования на дрозофилах, выявив один ген — они его назвали period (per), — связанный с циркадными ритмами. Он находился на Х-хромосоме: его удалось картировать, ограничив его с обеих сторон известными мутациями.

Картирование гена per

Картирование гена per, ограниченного мутациями в генах whitezeste и scute. Мутации на этом участке Х-хромосомы дрозофил (дистальная часть левого плеча) привели к появлению мух с неработающими часами (апериодичные мутации per0), с укороченным (pers) и с удлиненным (perl) суточным ритмом. Рисунок из статьи R. J. Konopka, S. Benzer, 1971. Clock Mutants of Drosophila melanogaster

Ген per был первым выявленным материальным носителем внутренних суточных ритмов: нечто, присущее исключительно организму, а не среде, связано с цикличностью физиологических проявлений. Мутации в этом гене нарушали циркадную ритмику и у личинок, и у взрослых, так что это был ген, который контролировал суточную физиологию на всех стадиях развития, — ген общего действия, регулятор высокого уровня.

 

Ниже мат.Кембриджа подробнее о часах сна, и Премии 2017 по физиологии и медицине- за циркадные ритмы, — биологические часы с периодом 24 часа (Jeffrey C Hall, Michael Rosbash and Michael W Young) и Колебаниях с лауреатом Уайсом из амер.Кембриджа

Пресс-Релиз 2017-10-02 Нобелевская Ассамблея при Каролинском институте (его 50 профессоров) сегодня решила Нобелевской премией по физиологии и медицине совместно отметила 3 американских ученых, Джеффри Холл (Jeffrey C. Hall), Майкл Росбаш (Michael Rosbash) и Майкл Янг (Michael W. Young), сформировавших наш современный взгляд, природу и отчасти механизмы работы Циркадных ритмов (это внутренние часы любого живого организма, его жизнедеятельности согласно смене дня и ночи), за их открытия молекулярных механизмов, контролирующих те.

Резюме

Жизнь на Земле приспособлена к ее вращению. Живые организмы, включая человека, имеют внутренние биологические часы, которые помогают им предвидеть и адаптироваться к обычному ритму дня. Но как эти часы на самом деле работают? Джеффри Холл, Майкл Росбах и Янг смогли заглянуть внутрь и выяснить их внутреннюю работу, объяснить, как растения, животные и люди адаптировали их биологический ритм так, что он синхронизирован с обращением Земли.

Используя дрозофилы в качестве модельного организма, лауреаты Нобелевской премии в этом году выделили ген, контролирующий нормальный ежедневный биологический ритм, кодируемый им белок, который накапливается в клетке в течение ночи, и затем разлагается в течение дня, и дополнительные белковые компоненты этой машины, механизмы самоподдерживающиеся внутри клетки. Теперь мы признаем, что функции биологических часов с помощью тех же принципов общи клеткам других многоклеточных организмов, включая человека.

С восхитительной точностью, наши внутренние часы адаптируют организм к разным фазам дня. Часы регулируют ряд важных функций, таких как поведение, уровень гормонов, сон, температуру тела и обмен веществ. Наше благополучие и временное несоответствие со средой этих внутренних биологических часов, например, возникает при путешествии через несколько часовых поясов из-за «биоритмов». Хронический перекос между нашим образом жизни и ритмом  наших внутренних хронометров связывали с повышенным риском различных заболеваний.

Наши внутренние часы

Большинство живых организмов могут предвидеть и адаптироваться к ежедневным изменениям в окружающей среде. В 1729 году французский астроном Жан-Жак де Меран наблюдал суточные изменения у мимозы: оставленная в темноте, она закрывала и разворачивала листья вне зависимости от освещенности, в соответствии со своими внутренними настройками на 24-часовой ритм. С этого началась наука о суточных или циркадных ритмах (от лат. circa — круг, dies — день). Что листья открыты к солнцу в течение дня и закрываются на ночь, знали все, описали еще греки, но он задался вопросом, что независимо от ежедневных солнечных лучей и оказалось, что листья продолжали обычные повседневные колебания (рис. 1). Казалось, они имеют свои собственные биологические часы. Не только растения, но также животные и люди имеют биологические часы, которые помогают подготовить организм к смене дней. Это обычная адаптация называется циркадный ритм, происходящий от латинского слова (примерно — «вокруг» и «день»). Но как наши внутренние циркадные биологические часы работали, оставалось загадкой.

Растения мимоза в окно

Рис. 1. Внутренние биологические часы. Листья мимозы открыты к солнцу в течение дня, но закрываются в сумерках (верхняя часть). Жан-Жак де Мейран поместил растение в постоянной темноте (нижняя часть) и обнаружил, что листья продолжают следовать своей обычной повседневной жизни, даже без каких-либо колебаний в дневном свете.

Идентификация часовых генов

В течение 1970-х годов, Сеймур Бензер и его ученик Р. Конопка  для идентификации генов, контролирующих циркадный ритм у дрозофилы, показали, что мутации в неизвестном гене нарушают циркадные часы мух и назвали этот ген периода. Но как этот ген влияет на циркадный ритм?

Нобелевские лауреаты этого года, которые также изучали плодовых мушек, хотели открыть как часы работают. В 1984 году, Джеффри Холл и Майкл Росбах (Rosbash), в тесном сотрудничестве в в Бостоне, и Майкл Янг в Рокфеллеровском университете в Нью-Йорке, выделили ген период. Холл и Росбах дальше смогли узнать, что за белок, который кодируется им, накапливался за ночь и деградировал в течение дня. Таким образом, уровень протеина колеблется в течение 24-часового цикла, в синхронности с циркадным ритмом.

Саморегулируемой часовым механизмом

Следующий ключевой целью было понять, как такие циркадные колебания могут быть созданы и поддерживаются. Они предположили, что белок блокировал активность периода и, по ингибиторной петле обратной связи, свой собственный синтез, тем самым регулируя свой уровень в непрерывном, циклическом ритме (Рис. 2А).

Упрощенная схема регулирования с обратной связью Гена период

На рис. 2А. Упрощенная схема обратной связи регулирования пер-гена. На рисунке показана последовательность событий 24ч колебаний. Когда ген активный, его мРНК делается и транспортируется внутрь цитоплазмы и служит в качестве шаблона для производства белка… белок накапливается в ядре клетки, где блокирует активность генов. Это порождает механизм ингибиторной обратной связи, которая лежит в основе суточного ритма.

Модель была дразнящий, но несколько кусочков мозаики не хватало. Для блокирования активности гена, белок, который образуется в цитоплазме, должен добраться до клеточного ядра, генетического материала. Они показали, что белок накапливается в ядре в течение ночи, но как он туда попал? В 1994 году Майкл Янг обнаружил второй ген-часы, неподвластные времени, кодировавшие Тим-белок нормального циркадного ритма. Он показал, что когда Тим привязан к ТВ, пара белков была в состоянии войти в клеточное ядро, где они блокировали период активности генов, в ингибиторной петли обратной связи (Рис. 2Б).

Молекулярные компоненты циркадные часы.

На рис. 2Б. Упрощенная схема молекулярных компонентов циркадных часов.

Такой механизм регулирования обратной связи объяснил, как это колебание уровней клеточного белка появилось, но вопросы остались. Что контролирует частоту колебаний? Майкл Янг выявил еще один ген, «даблтайм», кодировавший ДБТ белок, который откладывается в накоплениях. Это дало понимание того, как колебания регулирует соответствие 24-часовому циклу.

Открытия лауреатов определили ключевые механизмы биочасов. В последующие годы другие молекулярные компоненты  объяснили стабильность и функции, в этом году лауреаты определили дополнительные белки, необходимые для активации период.гена, а также механизм, с помощью которого свет может синхронизировать часы.

Сохраняя время нашей физиологии человека

Биологические часы вовлечены во многие аспекты нашей сложной физиологии. Теперь мы знаем, что все многоклеточные организмы, включая человека, используют подобный механизм для контроля циркадных ритмов. Большая часть наших генов регулируются через биологические часы, и, следовательно, тщательно откалибрированный циркадный ритм подстраивается под нашу физиологию в разное время дня (рис. 3). После эпохальных открытий трех лауреатов, циркадная биология превратилась в обширную и весьма динамичную область полевых исследований, важных для нашего здоровья и благополучия.

Циркадные часы

Рис. 3. Циркадные часы упреждает и адаптируется организм в различные фазы дня. Наши биологические часы помогают регулировать сон, пищевое поведение, высвобождение гормонов, кровяное давление и температуру тела.

 

Основные публикации

Zehring, W.A., Wheeler, D.A., Reddy, P., Konopka, R.J., Kyriacou, C.P., Rosbash, M., and Hall, J.C. (1984). P-element transformation with period locus DNA restores rhythmicity to mutant, arrhythmic Drosophila melanogaster. Cell 39, 369–376.

Bargiello, T.A., Jackson, F.R., and Young, M.W. (1984). Restoration of circadian behavioural rhythms by gene transfer in Drosophila. Nature 312, 752–754.

Siwicki, K.K., Eastman, C., Petersen, G., Rosbash, M., and Hall, J.C. (1988). Antibodies to the period gene product of Drosophila reveal diverse tissue distribution and rhythmic changes in the visual system. Neuron 1, 141–150.

Hardin, P.E., Hall, J.C., and Rosbash, M. (1990). Feedback of the Drosophila period gene product on circadian cycling of its messenger RNA levels. Nature 343, 536–540.

Liu, X., Zwiebel, L.J., Hinton, D., Benzer, S., Hall, J.C., and Rosbash, M. (1992). The period gene encodes a predominantly nuclear protein in adult Drosophila. J Neurosci 12, 2735–2744.

Vosshall, L.B., Price, J.L., Sehgal, A., Saez, L., and Young, M.W. (1994). Block in nuclear localization of period protein by a second clock mutation, timeless. Science 263, 1606–1609.

Price, J.L., Blau, J., Rothenfluh, A., Abodeely, M., Kloss, B., and Young, M.W. (1998). double-time is a novel Drosophila clock gene that regulates PERIOD protein accumulation. Cell 94, 83–95.

В 1984 г. в 1 Конопка, Росбах, Холл и др. открыли преобразования периода- локус ДНК восстанавливает ритмичность в мутантах аритмичных Дрозофил, а Янг в 2- восстановление циркадных ритмов поведения путем переноса генов

Росбах и Холл (3; 1988) через антитела к этому гену выявили распределение в тканях и ритмические изменения в зрительной системе, в 1990 (4) — обратную связь с РНК, в 1992 (5) — ядерный белок, Янг в 1994,- в ядерной локализации второго, вне времени, в 1998 — дабл-тайм — ген, который регулирует период накопления белка.

Джеффри С. Холл родился в 1945 году в Нью-Йорке, США. Он получил докторскую степень в 1971 году в Вашингтонском университете в Сиэтле и был научным сотрудником в Калифорнийском Институте технологии в Пасадене с 1971 по 1973 год, поступил на факультет в университете Брандейса в Уолтхэме в 1974 году, с 2002 г. ассоциировался с университетом штата Мэн.

Майкл Росбах родился в 1944 году в Канзас-Сити, США. Он получил докторскую степень в 1970 году в Массачусетском технологическом институте в Кембридже, после трех лет научным сотрудником в университете Эдинбурга в Шотландии, с 1974 года в университете Брандейса в Уолтхэме, как и Холл.

Майкл Янг родился в 1949 году в Майами, США. Он получил докторскую степень в университете штата Техас в Остине в 1975 году, до 1977 был научным сотрудником в Стэнфордском университете в Пало-Альто, с 1978 года в университете Рокфеллера в Нью-Йорке. Он посвятил более трех десятилетий  исследованиям хронобиологии и генетически контролируемых структур сна и бодрствования  Дрозофилы[1] в университете Рокфеллера,  путем выявления ключевых генов, связанных с регуляцией внутренних часов, отвечающих за циркадные ритмы, объяснял функции гена период, нормальные циклы сна, с открытием вневременного и «даблтайм» генов белков, которые необходимы для циркадных ритмов. Путем определения последовательности Гена на Х-хромосоме, они обнаружили, что аритмическая мутация производила нефункциональный белок, в то время как долгопериодические и короткопериодические мутанты, с изменившейся аминокислотной последовательностью,- все еще функциональный белок.[5][6]

Т и ВнеТ белки связываются вместе, чтобы сформировать стабилизированный димер, который позволяет им войти в ядро. Фосфорилирование Т-время деградации инициирует.

В конце 1980-х годов, Амита Сегал, Джефф Цене, Бернис Мэн помогли ему использовать передовую генетику и дополнительные мутации, которые изменили ритмы. Новый ген, расположенный на хромосоме 2 был назван вневременной (Тим) и был успешно клонирован и секвенирован. Они нашли сильные функциональные связи между Тим и ТВТим мутанты мешали мРНК . В 1994 году, Лесли Фоссхолл, аспирант в лаборатории Янга, обнаружил, что если белки были защищены от деградации они будут накапливаться без Тима, но не двигаться к ядру. Позднее Янг и другие обнаружили, что Тим белки не накапливаются в ядрах и мутантов. Они пришли к выводу, что в и Тим работали вместе.[7] другой член лаборатории Лина Саес,- что за Тим и связь стабилизируют друг друга и ядерные накопления.[8] Позже Янг, Сегал, и Edery лаборатории показали, что свет вызывает быструю деградацию Тима и сбрасывает фазы циркадного ритма.[9][10]

В 1998 году  обнаружили киназы под названием «даблтайм»(казеин киназа 1), которая фосфорилирует определенные сериновые остатки, сигнал деградации. Когда за и Тим связаны, ускоряя темп, не фосфорилируют пер, позволяя ему накапливаться.[11] За «даблтайм» мутантами в 1998 году вскоре последовало в 2001 открытие синдрома нарушения фаз сна (FASPS) в организме человека, который имеет отношение к hPer2 полиморфизму, фосфорилирования казеин киназа 1.[12]Другие формы FASPS вызваны мутациями, которые изменяют ген казеин киназы, фосфорилирования и деградации каждого белка. Это влияет на регулярность в периодах организма, «даблтайм» как необходимую часть циркадных часов.[13]

В последней статье о раке Уотсон (Watson J. Oxidants, antioxidants and the current incurability of metastatic cancers. Open Biol. 2013, 3 (1), 120144), которую считал не менее важной, чем двойную спираль 1953 г., ссылался на казеин-киназу, Янга, в п.10. The circadian rhythm regulator (PER2) by negatively regulating Myc levels functions as an important tumour suppressor
… two highly independent RNAi screens to find genes whose loss of function selectively
kills cancer cells [20,21- Yang WS, Stockwell BR. 2008 Inhibition of casein kinase I-epsilon induces cancer-cell-selective, PERIOD2-dependent growth arrest. Genome Biol. 9, R92. (doi:10.1186/gb-2008-9-6-r92)]. In sampling largely different sets of genes, they both honed in on the gene CSNKe coding for protein kinase casein kinase 2 epsilon. Among its many multiple targets for phosphorylation and subsequent proteosome-mediated degradation is the transcription factor PER2
gene whose selective binding to DNA turns off the function
of many genes including Myc. Already long known has been
PERIOD 2 (PER2) involvement as a clock protein at the heart
of the circadian rhythms of higher animal cells. Later, quite
unexpectedly, PER2 was found to function as a tumour suppressor,
with the absence of both its copies causing the rate of
radiation-induced cancers to rise. It now seems obvious that
its anti-cancer action arises from its ability to turn off Myc. In
PER2’s absence, Myc levels greatly rise, thereby explaining
why tumours of many types all display higher levels of
CSNKe than found in their normal cell equivalents. Common
sense suggests that specific CSNKe inhibitors should soon be
broadly tested against a large variety of human cancers.

Нобелевские часы — по физиологии и медицине 2017 (см.Таблицу NP-bio-med)- за молекулярные механизмы циркадианных ритмов (см.Научный опыт: открытия молекулярных механизмов, контролирующих Циркадный ритм,  разделили амер. Джеффри ХоллМайкл Росбаш и Майкл Янг

жители Петербурга и Мурманска часто мучаются бессонницей во время белых ночей. В каждом из нас тикают свои биологические часы, как и в каждом живом существе, почти в каждой клетке организма. Что такое циркадные ритмы, как их не нарушить и можно ли из «совы» переквалифицироваться в «жаворонка», доктор биологических наук, член Европейской ассоциации нейробиологов, профессор Санкт-Петербургского государственного университета Марина Чернышева.: У человека и всех живых существ есть специальные сlock-белки , которые синтезируются во всех клетках, имеющих ядро. Роль микрочасов, периодического процесса и памяти-циферблата, по Гамову, играет вид белков, часть активируется утром, запуская обмен веществ в клетке, другие вечером, тормозя метаболизм. Их взаимодействие проходит цикл от 20 до 28 часов, около суток, циркадианный, или циркадный, ритм (от латинского circa — «около» и dies — «день»). Для сlock-белков в 70-х годах калифорнийцы открыли первый из «часовых» генов — period, их работу и продолжили сегодняшние лауреаты, изолировав ген period, у мушек-дрозофил показали белок PER, кодируемый этим геном, накапливается ночью и разрушается днем, задавая такт работы множества клеток. Такой почти механизм клеточных часов есть и у человека, растений, животных, цианобактерий и грибов. Их мутации нарушают различные ритмы сна и бодрствования, двигательной активности, пищеварения. Если человек не спит по ночам, больше риск не только депрессии, но и диабета и даже онкологии. На циркадные ритмы влияет кроме солнца-света изменения магнитного поля Земли, высокие дозы кислорода, токсические вещества. Работа ночью, длительные авиаперелеты, смена часовых поясов. Важную роль в работе циркадных ритмов играют ретиноиды (от ретины- сетчатки в глазах)— производные витамина А, и нормализовать сон и бодрствование, помогут морковь и красные овощи.

Перестроить работу своего организма и из «совы» стать «жаворонком» мешают наследуемые гены, с проблемами от бессонницы до нарушений работы головного мозга, целой группы заболеваний. Восстанавливая нормальное взаимодействие  сlock-белков, обещают лечить, и диабет и другие, на генном уровне.

Thomson Reuters, с предсказанием лауреатов с 2002 года, ставили на американских ученых, которые занимаются проблемами рака.

Розбаш в интервью Медицинскому институту Ховарда Хьюза в 2014 году говорил, что циркадная система обуславливает «восприимчивость к болезням, темпы роста и размеры фруктов». «Она затрагивает почти каждую часть организма человека». Он делал докторскую в МТИ в 1970 г., где  в 80-х был сотрудником делавший PhD по прикладной математике в Гарвардском университете, динамике цикла сна-бодрствования человека (SIAM)с.строгац— см.о Стивене Строгаце и ГЛАВА Ритм Вселенной.Как из хаоса возникает порядок…спонтанное упорядочение ритмов в природе. — Sync: How Order Emerges From Chaos In the Universe, Nature, and Daily Life Изд.2017) — как происходит спонтанное упорядочение ритмов в природе. … синхронизации…в свечении светлячков, ритмичном биении сердец, движении планет и астероидов. метафоры и жизненные ситуации,РИТМ  — Глава 3. Сон и ежедневная борьба за синхронизмСтивен Строгац : его дисс..

В первые дни своей жизни …ритмы сна, бодрствования и приема пищи (в той степени, в какой они успели выработаться у нее в первые дни жизни) хаотически изменялись туда-сюда относительно мировых суточных циклов. К 11 месяцам у нее возникла противоположная проблема: теперь ее ритмы были слишком жестко синхронизированны, прочно привязаны к определенному 24-часовому графику, …склонность подростков слишком поздно укладываться в постель и трудности с подъемом ранним утром, когда им нужно идти в школу, объясняются вовсе не чрезмерной медлительностью или «моральным разложением», а тем, что их внутренние часы настроены на другой часовой пояс, расположенный западнее часового пояса, в котором проживаем мы, взрослые1. На другом конце спектра находятся пожилые люди, многие из которых просыпаются рано утром, задолго до восхода солнца, после чего долго не могут уснуть и чувствуют себя совершенно разбитыми.

Другие разновидности разлада синхронизма никак не связаны с возрастом. Мы сами навлекаем на себя эти проблемы, не придерживаясь определенного режима дня. … медсестрам, водителям грузовиков, операторам атомных электростанций и людям других профессий, которым приходится работать то днем, то ночью. Техногенные катастрофы в Бхопале, Чернобыле и Три-Майл-Айленде случились в ночное время, между полуночью и 4 часами утра, и были вызваны усталостью и ошибками при принятии решений, связанными с нарушением суточного ритма организма. Все это также является побочным продуктом нарушений синхронизма, несоответствий между физическими возможностями человеческого организма и требованиями нового, «24-часового» общества…. «Быть слепым не так уж страшно, хотя и возникают определенные неудобства. Ужасно, например, то, что часы сна и бодрствования у вас меняются непредсказуемым образом»2…Миллионы лет эволюции настроили организм человека на автоматическую синхронизацию с циклами дня и ночи. Но как … Изучение биологических часов стало одним из самых животрепещущих направлений современной науки3.

Наше воображение рисует картину, на которой мы представлены в виде маленьких колесиков, находящихся внутри больших колесиков; вся эта совокупность колесиков представляет собой иерархическую структуру живых осцилляторов. Можно попытаться нарисовать еще более наглядную картину человеческого организма в виде огромного оркестра. Музыкантами в таком оркестре являются отдельные клетки, причем всем этим клеткам изначально присуще чувство 24-часового ритма. Эти исполнители сгруппированы на разных участках. Вместо струнных и духовых инструментов мы имеем дело с такими органами, как почки и печень, каждый из которых состоит из многих тысяч клеточных осцилляторов, одинаковых в пределах одного органа, но разных в разных органах, причем все они поддерживают 24-часовой биохимический ритм, но вступают в действие и замолкают в строго определенные моменты времени. Внутри каждого органа в разные периоды суток совокупности генов4 пребывают в активном или пассивном состоянии, обеспечивая своевременную (строго по графику!) выработку определенных протеинов соответствующего органа. В качестве дирижера этой симфонии выступает задатчик циркадного ритма сердца, нейронный «распылитель» тысяч клеток внутренних часов в мозге, которые сами синхронизированы в некий когерентный модуль.

Синхронизм возникает на трех разных уровнях. На нижнем, самом микроскопическом уровне клетки внутри определенного органа взаимно синхронизированы; их химические и электрические ритмы изменяются строго одновременно. На следующем уровне синхронизм устанавливается между разными органами5 — в том смысле, что все они придерживаются одного периода, несмотря на то что клетки разных органов относятся к совершенно разным типам. Этот вид синхронизма устанавливается в организме в целом, поэтому он называется внутренней синхронизацией. Это вовсе не означает, что все органы активны в одни и те же периоды времени. Напротив, некоторые из них пребывают в покое, в то время как другие действуют на полную силу. Это синхронизм в смысле совпадения периода, поддержания одного и того же ритма точно так же, как ритм продолжает звучать в головах музыкантов, даже когда они ожидают своего вступления, начала своей партии. Наконец, третий уровень синхронизма — это синхронизм между нашим организмом и окружающим миром. Когда наш организм живет в привычном для себя режиме, бодрствуя днем и засыпая на ночь, он синхронизирован с 24-часовым ритмом смены времени суток, подчиняясь главным образом циклу света и темноты. Этот процесс внешней синхронизации, шагания в ногу с окружающим миром, называется захватом или вовлечением….загадочные регулярности6 во временных графиках циклов сна и бодрствования, а также других циркадных ритмов, …напоминает начальный период развития генетики. Мендель обнаружил, что разные характеристики бобовых культур передаются их потомству в соответствии с определенными математическими законами, и понял, что эти явления можно объяснить, допустив существование гипотетических объектов, называемых генами, которые рекомбинируют в соответствии с определенными правилами. …Арт Уинфри заявил: «В нашем распоряжении появилось нечто наподобие знаменитого камня Розетта7»8. Расшифровка циркадного кода помогает ученым и врачам давать научно обоснованные рекомендации относительно составления щадящих графиков для работы в несколько смен и составить более четкое представление о некоторых разновидностях бессонницы, …«маленьких мистерий» жизни: например, почему у многих народов мира практикуется послеобеденная сиеста или почему нам зачастую бывает нелегко уснуть вечером в воскресенье.

Взирая 14 февраля 1972 г. на пустынный пейзаж вблизи Дель-Рио, Техас, Мишель Сиффре …спустился на дно 100-футовой вертикальной шахты. Сиффре, французский геолог и исследователь сна, .. экспериментов по изоляции человека от времени9. .. NASA — хотел изучить основные ритмы человеческой жизни в отсутствие часов, календаря и всех других «подсказок», которые могли бы обеспечивать ему привязку ко времени. … десятью годами ранее и впервые в мире выполненного над человеком, он провел в полном одиночестве два месяца в холодной подземной пещере в альпийских горах, выйдя оттуда, по его собственному признанию, «полусумасшедшей марионеткой с бессвязной речью». Это суровое испытание стало первым научным свидетельством того, что у человека есть встроенные циркадные часы, цикл которых несколько превышает 24 часа….шести месяцев он едва не свихнулся от постоянного напряжения. Его аудиоплеер вышел из строя, а книги покрылись плесенью …На 79-й день своего добровольного заточения Сиффре позвонил по телефону своим сотрудникам на поверхности, умоляя выпустить его на волю: «J’en ai marre!» («С меня довольно!» Ему ответили: «Да, да, все идет как нельзя лучше!» …В течение первых пяти недель своего пребывания в пещере Сиффре жил, сам того не ведая, в 26-часовом цикле. Каждый день он просыпался примерно на два часа позже и «дрейфовал» относительно времени, по которому жил окружающий его мир, в непосредственной близости от этой привязки. Во всех остальных отношениях он придерживался обычного для себя режима, пребывая в состоянии сна примерно треть времени суток… 98,6 градуса по Фаренгейту11 (или на каком-то другом уровне); обычно на протяжении суток она колеблется в диапазоне 1,5 градуса, даже если мы все время лежим в постели и не напрягаемся. Еще в 1866 г. врач Уильям Огли отмечал: «Рано утром, когда мы еще спим, температура нашего тела слегка повышается, а вечером, когда мы еще бодрствуем, температура слегка понижается… Эти понижения и повышения обусловлены не изменениями освещенности в окружающем нас мире; вероятно, они вызваны периодическими изменениями активности органических функций»12… его «органические функции» — отражаемые температурой его тела — осциллировали в синхронизме с его собственным циклом сна и бодрствования с тем же 26-часовым периодом. По сути, он всегда укладывался спать, когда температура его понижалась, хотя он и не задумывался об этом…как хомячок, или как мушка-дрозофила, …циркадный ритм (circadian rhythm)…происходит от латинского circa (что означает «приблизительно») и dies (что означает «день»). …циркадный ритм активности у мыши составляет 23,5 часа. Мимоза, которая растет в условиях постоянного искусственного освещения, раскрывает и закрывает свои листики с цикличностью, составляющей 22 часа. ..

На 37-й день своего эксперимента Сиффре утратил сходство со всеми остальными видами. Его тело вело себя как-то странно, как-то уникально «по-человечески»: его ритмы сна и температуры тела рассинхронизировались. Он часами продолжал бодрствовать после снижения температуры своего тела, не спал почти всю ночь, после чего мог проспать 15 часов подряд, то есть почти вдвое дольше обычного для себя времени. В следующем месяце график сна и бодрствования Сиффре вел себя непредсказуемым образом, иногда возвращаясь в своему первоначальному, 26-часовому варианту, чтобы затем, совершенно неожиданно, войти в цикл сна и бодрствования продолжительностью 40 или даже 50 часов. ..его температурный ритм никогда не выбивался из привычного 26-часового цикла.

Столь необычное явление называется самопроизвольной внутренней рассинхронизацией. Эта внутренняя рассинхронизация13 означает, что два циркадных ритма (сон и температура тела) в одном и том же организме могут идти вразнобой. С тех пор как в 1965 г. германский биолог Юрген Ашофф впервые сообщил о самопроизвольной внутренней рассинхронизации, исследователи не могли найти объяснения этому внезапному нарушению временной упорядоченности человеческого организма — тем более что у растений и животных явление самопроизвольной внутренней рассинхронизации никогда не наблюдалось. …непредсказуемое поведение»14, …те же самые правила распространяются на всех людей, поведение которых изучалось в условиях изоляции от времени. Первые признаки этой универсальной структуры были обнаружены молодым аспирантом, в середине 1970-х годов Эллиот Вейцман вместе со своим учеником Чарльзом Чейзлером решили попробовать свои силы на проведении экспериментов с изоляцией от времени. Тогда в мире было еще лишь три группы ученых, которые работали в этой области: Сиффре во Франции, Ашофф в Германии и группа, возглавляемая Джоном Миллсом, в Англии. Это было, мягко говоря, весьма дорогостоящее и сложное предприятие, однако потенциальная польза для медицины и биологии человека была несомненна.

..

все эпизоды продолжительного сна — которые выглядели весьма загадочно — выстроились по диагонали. То же самое произошло с эпизодами короткого сна, которые выстроились вдоль другой диагонали, причем обе эти диагонали были параллельны диагональной полосе, образованной впадиной ритма температуры тела.

Из этого следовал потрясающий вывод. Несмотря на то что цикл сна и бодрствования, на первый взгляд, не был связан с температурным циклом, налицо была постоянная, устойчивая связь между ними: эпизоды продолжительного сна всегда начинались при высокой температуре тела, а эпизоды короткого сна всегда начинались при низкой температуре. Чейзлер сверил эти результаты с результатами других участников эксперимента и оказалось, что обнаруженная им закономерность соблюдается во всех случаях. Он повторно проанализировал старые данные, опубликованные группами исследователей во Франции, Германии и Англии, и оказалось, что во всех случаях соблюдается та же закономерность.

Чейзлер разгадал циркадный код! Изучая сон в его связи с циклом температуры тела (а не в связи со временем суток или какой-либо другой внешней переменной), он выявил естественную систему отсчета, естественную меру внутреннего времени организма человека. Если вопрос рассматривать с этой точки зрения, то данные, которые ранее казались «рваными» и «случайными», внезапно продемонстрировали стройность и организованность. Продолжительность сна человека не зависела от того, как долго он бодрствовал перед этим; она зависела от соотношения между моментом, когда этот человек уснул, и циклом температуры его тела.

Чтобы конкретизировать математическую форму этого соотношения, Чейзлер построил еще один график — график зависимости продолжительности десятков разных эпизодов сна от фазы цикла температуры человеческого тела во время сна. Другими словами, он взял все эпизоды сна, которые начинались, когда температура тела была низкой, и сгруппировал их вместе. Затем он проделал то же самое для эпизодов сна, которые начинались вблизи максимума температуры, и т. д. Это дало ему возможность сравнивать, образно говоря, яблоки с яблоками; его растровый график уже показал ему, что эпизоды сна, начинающиеся при одних и тех же фазах цикла температуры человеческого тела, должны быть одинаковыми по своей продолжительности. Чейзлер собрал данные по всем рассинхронизированным участникам своего эксперимента — кто-то из них был молодым, кто-то старым, для кого-то из них были характерны 30-часовые циклы, для кого-то 40-часовые. Несмотря на существенные индивидуальные различия во всех остальных отношениях между этими участниками эксперимента, продолжительность их сна группировалась в достаточно узком диапазоне, образуя слегка размытую версию некой универсальной математической кривой.

Каждый раз, когда участники эксперимента укладывались спать вблизи пика своего температурного цикла, последующий эпизод сна всегда оказывался очень продолжительным, составляя в среднем 15 часов. И наоборот, когда они укладывались спать вблизи времени минимальной температуры, они спали гораздо меньше — в среднем около 8 часов. «Облако» продолжительностей сна, рассматриваемое по всем фазам, было похоже на волну в форме зубца пилы17.

Такой результат оказался весьма неожиданным. В отличие от температурного цикла тела, который имеет более привычный для нас вид синусоидальной кривой, «облако» продолжительностей сна было на удивление асимметричным. Продолжительность сна совершала вертикальный скачок с 7 часов до 18 часов для эпизодов, начинавшихся примерно через 9–10 часов после наступления минимальной температуры, затем следовало постепенное снижение по линейному закону с возвращением к коротким эпизодам сна.

Такое снижение по линейному закону представляется несколько нелогичным. Когда участники эксперимента укладывались спать с большим запаздыванием по сравнению с температурными циклами своего тела, они фактически спали меньше, несмотря на то что бодрствовали дольше. Столь же специфическая картина присутствовала в иррегулярном сне машинистов поездов и других людей, которым приходится работать в ночную смену18; то же самое явление вы можете наблюдать, когда сами возвращаетесь домой после вечеринки, затянувшейся далеко заполночь. Оказавшись в конце концов в постели и пытаясь поскорее уснуть в надежде на продолжительный, восстанавливающий силы сон, вы встаете уже через 5 или 6 часов, на протяжении которых тщетно пытались уснуть, беспокойно ворочаясь с боку на бок. Проблема в срабатывании внутреннего будильника вашего организма.

минимальная алертность должна наступать примерно в момент температурного минимума, а именно между 4 и 6 часами утра. Это весьма специфическое время суток, пользующееся дурной славой. Инцидент на атомной электростанции Три-Майл-Айленда произошел именно в это время, причем в это время на дежурстве находилась бригада специалистов, которая успела поработать в ночную смену лишь несколько дней. Чернобыль, Бхопал, Exxon Valdez20 — все эти катастрофы происходили посреди ночи, а их непосредственной причиной был пресловутый «человеческий фактор». Полевые исследования показали, что в период с 3 до 5 часов утра работники проявляют наибольшую медлительность при ответах на телефонные звонки и при реагировании на сигналы тревоги, а также неправильно оценивают показания измерительных приборов21. Это не самое лучшее время для бодрствования, особенно если от вас требуется выполнять монотонную, но важную работу. Те, кому часто приходится работать в ночную смену, называют этот промежуток времени «зомби-зоной».

Даже если вам никогда не приходилось работать в ночную смену, вы, наверное, замечали свой ритм алертности во время ночных бдений, которые случаются почти у каждого из нас. В какой-то момент, обычно между 3 и 6 часами утра, ваши глаза начинают слипаться. Желание уснуть становится почти непреодолимым. Однако спустя какое-то время откуда ни возьмись появляется «второе дыхание», и вы начинаете чувствовать себя значительно лучше. Это означает, что вы уже прошли впадину своего циркадного цикла. Теперь ваша алертность начинает повышаться вместе с повышением температуры тела и секрецией гидрокортизона. Интересный момент: то же самое «сонливое время» обнаруживается в результатах эксперимента по изоляции от времени, несмотря на то что участники эксперимента отнюдь не переутомлялись и не работали в ночную смену. Это означает, что зомби-зона встроена в биологическую систему человека.

Наряду с влиянием на алертность и продолжительность сна циркадные часы также регулируют внутреннюю структуру сна, в частности предрасположенность к быстрому движению глаз (rapid-eye movement — REM) во время сна22. REM является необычным состоянием — возможно, гораздо более необычным, чем кажется многим из нас. В этом состоянии так называемого «быстрого» сна наши глаза бегают из стороны в сторону. Частота нашего дыхания и сердцебиения изменяется хаотически. Функция спинномозгового подавления парализует тело, что, вообще говоря, не так уж плохо, поскольку это не позволяет нам совершать во сне какие-то действия под влиянием испытываемых нами эмоций. (В опытах на кошках, когда исследователи блокировали функцию спинномозгового подавления, кошки, пребывая в состоянии «быстрого» сна, бегали за воображаемой мышью.) У мужчин в состоянии «быстрого» сна часто бывает эрекция. Это явление непроизвольной эрекции позволяет врачам отличить психологическую импотенцию от физической; на время сна они заворачивают пенис пациента в рулончик почтовых марок, и если пациент просыпается с порванными почтовыми марками, значит его проблема носит скорее психологический, чем физический характер.

«Быстрый» сон в такой же степени отличается от «медленного» сна, в какой он отличается от бодрствования. Сон было принято считать примитивным, однообразным состоянием, при котором мозг и организм в целом «отключаются» на ночь. Лечь спать считалось примерно тем же самым, что загнать автомобиль в гараж и выключить двигатель23. Теперь нам известно, что наш двигатель — мозг — не отключается никогда. В состоянии «медленного» сна наш «автомобиль» (организм) пребывает в «гараже» с работающим двигателем, причем и педаль газа, и педаль тормоза полностью утоплены. (Нажатая до отказа педаль газа в данном случае означает работу мозга на полную мощность, а роль тормоза играет функция спинномозгового подавления, которая не позволяет нашему телу выполнять какие-то физические действия.)

«Быстрый» сон характеризуется своим собственным ритмом, гораздо более быстрым, чем циркадный ритм. Примерно каждые 90 минут наш мозг проходит разные стадии сна. После того как мы улеглись в постель, мы «проваливаемся» из бодрствования в легкий сон; затем — в глубокий сон, когда мозговые волны становятся большими и медленными; затем мы возвращаемся к легкому сну и переходим в состояние REM — первого из нескольких «быстрых» снов. Этот первый «быстрый» сон, как правило, бывает коротким (примерно от 10 до 20 минут). Эпизоды REM на протяжении ночи обычно удлиняются, и к наступлению раннего утра мы можем в течение целого часа выступать в роли зрителей некого сюрреалистического представления (возможно даже полноценного фильма ужасов).

Для людей, которые обычно вовлечены в 24-часовые сутки, пиковым временем для REM является раннее утро, близко к окончанию сна. Это объясняет, почему мы так часто просыпаемся именно после долгого сна и почему мужчины так часто просыпаются в состоянии эрекции. Но это общепринятое увязывание REM с окончанием сна на самом деле является неправильным обобщением. Это не является законом REM. Правильный закон был открыт Чейзлером и Вейцманом в ходе их экспериментов с изоляцией от времени. Когда они поначалу измерили мозговые волны участников своего эксперимента, они были поражены, увидев, что REM быстрее всего аккумулировался ближе к началу сна, а не к его окончанию. К тому же именно в это время наблюдались самые продолжительные эпизоды REM. Эти результаты полностью противоречили тому, что обычно рассказывают на лекциях студентам-медикам. Вообще говоря, REM в начале сна обычно случается очень редко и является признаком нарколептического заболевания — разладом сна, подрывающим силы человека.

Столь парадоксальные результаты начали обретать смысл, когда Чейзлер и Вейцман поняли, в чем заключается истинный закон REM. Предрасположенность REM синхронизирована с температурным циклом тела, а не со сном как таковым. Нашему мозгу все равно, в какой стадии сна — начальной или конечной — мы пребываем; для него гораздо важнее, какое время в данный момент показывают внутренние часы нашего организма. Правило заключается в том, что наступление REM наиболее вероятно сразу же после завершения той части температурного цикла, когда наше тело оказывается самым холодным. В случае 24-часового вовлечения большинство людей пробуждается в момент циркадной фазы и именно поэтому REM так часто встречается в конце сна. Напротив, рассинхронизированные участники эксперимента зачастую засыпают при достижении минимума температуры, и именно поэтому REM у них зачастую наступает в начале сна. Ничего патологического в этом нет.

В ногу с температурным циклом тела шагают не только циркадные ритмы продолжительности сна, алертности и предрасположенности REM. Дальнейшие исследования показали, что наши ритмы краткосрочной памяти, секреции гормона мозга мелатонина и нескольких других когнитивных и физиологических функций совпадают с тем же периодом и поддерживают постоянные соотношения фаз с температурным циклом тела и друг с другом. Существует лишь один простой способ объяснить, как все эти разнородные ритмы могут быть тесно связаны между собой: все они должны управляться из одного и того же биологического центра (пункта привязки)…

ранние эксперименты с одноклеточными водорослями показали, что даже у них могут проявляться циркадные ритмы. Поэтому у более сложных, многоклеточных организмов (например у человека) могло оказаться, что весь организм состоит из триллионов таких центров. Иными словами, в уточнении нуждается сама формулировка: не центр может содержаться внутри нас, а мы сами можем быть таким центром.

И эта «сумасшедшая» догадка оказывается правильной. Вот уже на протяжении 30 лет мы знаем, что клетки печени и надпочечника могут проявлять свои собственные циркадные ритмы, даже если их изъять из организма и поддерживать их жизнедеятельность в специальном сосуде. То же можно сказать о клетках сердца и клетках почек. Гены, отвечающие за работу внутренних часов организма, встречаются повсеместно в тканях организмов мушек-дрозофил и маленьких млекопитающих, таких как мыши и хомяки; предположительно и мы, люди, также представляем собой конгрегации циркадных осцилляторов.

Тем не менее всегда было достаточно оснований полагать, что по крайней мере у млекопитающих все эти периферийные часы управляются из единого центра, который, вероятно, расположен где-то в той части мозга, которая называется гипоталамусом24. Еще в начале XX века врачи заметили, что пациенты с опухолями в этой области мозга страдают непостоянством циклов сна и бодрствования. Еще более убедительным свидетельством стала работа Курта Рихтера, биолога из университета Джонса Хопкинса, который потратил почти 60 лет на поиск циркадного задатчика ритма. В серии тяжелых и малоприятных экспериментов25

Осенью 1982 г. я прибыл в Гарвардский университет в качестве аспиранта, специализирующегося в области прикладной математики. На другом берегу реки там же, в Бостоне, Чак Чейзлер только что приступил к исполнению обязанностей в своей новой должности помощника профессора медицинского факультета Гарвардского университета и больницы Brigham and Women’s Hospital. Я слышал о Чаке еще летом того же года, когда работал вместе с Артом Уинфри. Арт рассказывал мне, что Чак самостоятельно выполнил новаторское исследование циркадных ритмов. Особенное впечатление произвело на Уинфри недавнее открытие Чаком Чейзлером закона продолжительности сна31 (Уинфри даже посвятил этому открытию хвалебную статью, в Nature). Помню, как эта статья потрясла меня. Казалось поразительным, что несмотря на причуды психологии и волеизъявлений человека цикл сна и бодрствования мог подчиняться столь простому и универсальному механизму. На первый взгляд, внутренняя рассинхронизация могла казаться делом случая, однако на более глубоком уровне она оказалась тонко структурированной. Возможно, своего открытия ждали и какие-то другие законы. Передо мной открывались захватывающие перспективы.

Я почувствовал, что оказался в нужном месте в нужное время. Наряду с недавним появлением на медицинском факультете Гарвардского университета Чейзлера, профессорско-преподавательский состав пополнили Ричард Кронауер, инженер-механик, который разработал самую совершенную на тот момент математическую модель циркадных ритмов человека; Мартин Мур-Эде, физиолог и крупный специалист по циркадным ритмам у беличьих обезьян (саймири); а также Вуди Гастингс, биолог, проводящий исследования на клеточном уровне и потратившый 35 лет на выявление молекулярных механизмов циркадных часов. Все эти люди хорошо знали друг друга и преподавали на медицинском факультете; все они были научными руководителями многочисленных аспирантов и младших научных сотрудников, каждый из которых жаждал получить интересную тему для исследований.

Я познакомился с Чейзлером буквально в первый же день своей работы в Гарвардском университете. Высокий мужчина чуть старше тридцати лет, с усами в стиле Кларка Гейбла, он был похож на кинозвезду (во всяком случае, так считала моя мать, когда год спустя увидела телевизионное интервью с ним). А после того как Чейзлер блестяще защитил диссертацию, он был буквально обречен на то, чтобы стать яркой звездой в научном мире. Руководство больницы Brigham and Women’s Hospital отвело для его лабораторий целый этаж в здании больницы Old Boston Lying-in Hospital. Когда Чейзлер решил устроить для меня экскурсию по своим владениям, нас приветствовал грохот отбойных молотков: рабочие-строители создавали специальное помещение для изоляции от времени в соответствии с конструктивными решениями, использовавшимися ранее Вейцманом в Монтефьоре.

Уинфри не давала покоя фундаментальная асимметрия32: продолжительность сна была предсказуема, тогда как продолжительность бодрствования — нет…идей Кронауера заключалась в том, что в циркадном цикле есть два особых периода, когда люди не могут уснуть. Он называл их запретными зонами34. Он брал в руки свою линейку, рисовал на растровом графике несколько параллельных линий и говорил мне: «Смотри сюда. Человек никогда не засыпает в этом или в том диапазоне». Я скептически улыбался: нет ничего сложного, чтобы обнаружить такие закономерности, если вы уже поверили в их существование. Кронауер знал о человеческой склонности к самообману, но он продолжал настаивать, что эти зоны находятся в определенных, постоянных местах — одних и тех же для каждого человека.

Нужды в перепалках не было: существующие между нами разногласия можно было уладить с помощью моей базы данных. Если запретные зоны действительно существуют, они должны проявляться в виде двух впадин в распределении моментов времени, когда человек укладывается спать, выбранных в течение внутренней рассинхронизации. Напротив, если люди с одинаковой вероятностью укладываются спать в любой момент циркадного цикла температуры (то есть не отдают предпочтение какому-то определенному времени), то такое распределение должно быть плосковершинным.

Кронауер был прав. Когда я построил график зависимости относительной частоты времени засыпания от циркадной фазы, то заметил две ярко выраженные впадины, причем ширина каждой из них составляла 2–3 часа, а их центры располагались примерно на 5 часов позже и на 8 часов ранее момента наступления температурного минимума.

Вероятность того, что человек уснет в одном из этих двух промежутков времени («запретных зон», по определению Кронауера), была очень мала (хотя и не исключалась полностью). Соответствующие моменты, выраженные во времени суток, можно было оценить, применив упоминавшуюся ранее формулу преобразования: температурный минимум наступает приблизительно за 1–2 часа до привычного времени пробуждения. Таким образом, для того, кто привык спать с 23:00 до 7:00, эти данные прогнозировали «утреннюю запретную зону» примерно с 10 до 11 утра, а «вечернюю запретную зону» — примерно с 21:00 до 22:00, то есть за один-два часа до укладывания в постель.

В этом распределении также присутствовало два пика, представляющих самые «сонные» моменты в цикле, — в том смысле, что это были моменты засыпания, выбираемые участниками эксперимента чаще всего (разумеется, участники эксперимента не задумывались над этим, поскольку пребывали в изоляции от времени). Центр широкого пика находился в районе температурной впадины, совпадающей с «зомби-зоной», указывая на то, что это окно минимальной алертности является также временем максимальной сонливости. Второй пик наступал примерно через 9–10 часов после температурного минимума, соответствуя времени сиесты35, то есть промежутку с 14:00 по 15:00 в окружающем мире. Интересный вывод заключается в том, что сонливость в послеобеденное время у нас появляется не потому, что мы плотно пообедали, или потому, что на улице жарко, а потому, что это продиктовано нашим циркадным задатчиком времени.

Когда мы с Кронауером видели, что моменты послеобеденной сонливости совпадают с пиком сонливости в данных о рассинхронизации, мы понимали, что находимся на пороге важного открытия….

лекцию о распределении частоты автокатастроф, случавшихся с одним грузовым автомобилем36, по времени суток. Это было практически такое же распределение, какое мы исследовали вместе с Кронауером! (Под автокатастрофой, случившейся с одним грузовым автомобилем, подразумевается, что этот грузовик был смят в лепешку, перевернулся, разбился о береговой устой моста или свалился в кювет исключительно по вине водителя этого грузовика. То есть, он не столкнулся с каким-то другим грузовиком. Возможно, его водитель просто уснул за рулем.) Статистика свидетельствует о том, что такие автокатастрофы, случающиеся с одним грузовым автомобилем, происходят примерно в 5 часов утра гораздо чаще, чем в дневное время. Второе самое вероятное время автокатастроф, случавшихся с одним грузовым автомобилем, — это время между 13:00 и 16:00, то есть во время фазы повышенной сонливости. Реже всего такие автокатастрофы случаются в 10:00 и в 21:00, что соответствует периодам, прогнозируемым для утренней и вечерней «запретных зон». Объяснение этого факта представлялось вполне очевидным: водители редко засыпают за рулем в эти промежутки времени. Подобно зомби-зоне и сиесте, «запретные зоны» должны быть встроенны в наш циркадный цикл.

Примерно в то же время Мэри Карскадон, исследователь сна из больницы Bradley Hospital и медицинского факультета университета Brown University, занималась изучением мозговых волн участников эксперимента по «постоянной программе» (протокол, предназначенный для обнаружения циркадной составляющей температурного цикла путем как можно большего выравнивания поведения участника эксперимента и его окружения). …они впадают в «микросон». Их мозг засыпает на несколько секунд, а картина, которую исследователи видят на электроэнцефалограмме, внезапно меняется..распределение «микроснов»37 в течение последних 22 часов эксперимента (к этому времени участники эксперимента были лишены сна), она обнаружила пики в зомби-зоне и фазе сонливости. А также впадины в двух «запретных зонах».

Таким образом, все сходилось. Одно и то же распределение было выявлено в «микроснах», в автокатастрофах, случавшихся с одним грузовым автомобилем, и в моментах засыпания, выбранных при внутренней рассинхронизации. Для нас было очевидным, что все эти ситуации отражали циркадный ритм сна и бодрствования, внутренне присущий мозгу человека.

С учетом того, что вечерняя запретная зона ситуационно близка к привычному времени засыпания — и наступает за один-два часа до него, — мы с Кронауером заинтересовались, может ли она быть замешана в каких-либо формах бессонницы. …рассинхронизированные участники эксперимента редко предпочитают постель примерно за 8 часов до своего температурного минимума. …Мэри Карскадон и Уильям Демент заставили студентов-добровольцев из Стэнфордского колледжа жить по графику «90-минутных суток»38, к…не удавалось уснуть, несмотря на крайнюю усталость. …за 8 часов до наступления температурного минимума (для этих студентов колледжа это было приблизительно в 22:30). Как ни странно, участникам эксперимента тяжелее всего было уснуть непосредственно перед наступлением привычного для них времени укладывания в постель. Этот факт озадачил Карскадон и Демента, однако теперь для этого существовало объяснение: они наблюдали сильное влияние вечерней запретной зоны.

гормона мозга, вырабатываемого шишковидным телом (эпифизом мозга). У зрячих людей секреция мелатонина колеблется в соответствии с суточным циклом, причем пик секреции наступает в ночные часы, когда мы спим. Этот циркадный ритм задается «главными часами», подобно температуре тела, алертности …В 1995 г. Чейзлер вместе со своими коллегами исследовали реакцию подавления мелатонина у совершенно слепых людей,…от глаз к мозгу есть два пути: один для зрения, осознаваемого человеком, а другой для циркадного вовлечения. Эта гипотеза соответствует известной анатомии мозга млекопитающих: нейронная линия связи с задатчиком ритма отделена от зрительных путей мозга….«наследственный синдром смещенной фазы сна»46, выявленным в 1999 г., обнаружили первый ген, связанный с циркадным ритмом человека. Членов семьи, страдающих этим заболеванием, можно отнести к типу «супержаворонков»: они засыпают примерно в 19:30 и самостоятельно просыпаются в 4:30 утра. ..период примерно на один час короче обычного, …геном оказался hPer2, . в молекулярных петлях обратной связи, …наследственным синдромом смещенной фазы сна, мутации указанного гена не обнаружены. … прогресса в определении молекулярной и генетической основы циркадных ритмов человека. А это с неизбежностью приведет к разработке более эффективных способов лечения нарушений суточного ритма организма, вызванных резкой переменой часовых поясов, последствий, вызванных посменной работой, а также разладов сна и психических заболеваний, связанных с нарушениями суточного синхронизма.


1 Хорошим справочным материалом общего характера о сне человека и циркадных ритмах может служить следующая литература: Martin C. Moore-Ede, Frank M. Sulzman, and Charles A. Fuller. The Clocks That Time Us: Physiology of the Human Circadian Timing System(Cambridge, Massachusetts: Harvard University Press, 1982); Richard M. Coieman. Wide Awakeat 3:00 AM.: By Choice or By Chance? (New York: W. H. Freeman, 1986); Arthur T. Winfree, The Timing of Biological Clocks (New York Scientific American Press, 1987). Steven M. Reppert. A clockwork explosion! // Neuron 21 (1998), pp. 1–4.

С более современным ..Molecular analysis of mammalian circadian rhythms // Annual Review of Physiology 63 (2001), pp. 647–676.

4 Kai-Florian Storch et al. Extensive and divergent circadian gene expression in liver and heart // Nature 417 (2002), pp. 78–83.

5 Shin Yamazaki et al. Resetting central and peripheral circadian oscillators in transgenic rats // Science 288 (2000), pp. 682–685.

6 Steven H. Strogatz. The Mathematical Structure of the Human Sleep-Wake Cycle (Lecture Notes in Biomathematics, vol. 69) (New York; Springer-Verlag, 1986).

7 Камень Розетта — плита с текстом на двух языках (древнеегипетском и древнегреческом) с использованием трех разных шрифтов: иероглифического, демотического (который представляет собой упрощенную форму иероглифического письма в Древнем Египте) и греческого. Ученые считают, что надпись на этой плите была сделана в 196 г. до н. э. Камень Розетта был найден в 1799 г. в небольшой деревушке Розетта (Rashid), расположенной в дельте Нила. В тексте на этом камне перечисляются великие деяния одного из египетских фараонов. Над расшифровкой этого текста, которая завершилась лишь в 1822 г., работал Жан-Франсуа Шампольон. — Прим. перев….парадоксальный эффект (если вы уснули позже, то спите меньше) б…//Sleep 4 (1981), pp. 159–169.

19 Термин из психологии: алертность — это состояние максимальной готовности к действию на фоне внутреннего спокойствия. — Прим. ред….1997, «Sleep, Health, and Safety: Challenges in a 24 hour Society».

24 Обзор …Nature 417 (2002), pp. 391–392.

25 Обзор работ Рихтера, а также последующих работ, которые локализовали главные часы в сверх-хиазматических ядрах, можно найти у Moore-Ede et al. (1982), pp. 152–157.

28 F. Levi. From circadian rhythms to cancer chronotherapeutics // Chronobiology International 19 (2002), pp. 1–19; W. J. M. Hrushesky. Circadian timing of cancer chemotherapy // Science 228 (1985), pp. 73–75; W. J. M. Hrushesky. Tumor chronobiology // Journal of Controlled Release 74 (2001), pp. 27–30….Перец Лавие примерно в то же время открыл существование запретных зон независимо от остальных ученых; см. Peretz Lavie. Ultrashort sleep-waking schedule. 3. Gates and forbidden zones for sleep // Electroencephalography and Clinical Neurophysiology 63 (1986), pp. 414–425. Дальнейшее их исследование можно найти, например, у L. C. Lack and K. Lushington. The rhythms of human sleep propensity and core body temperature // Journal of Sleep Research 5 (1996), pp. 1–11.

35 Одно из первых предположений о том, что склонность к послеобеденному сну может быть встроена в биологию человека, содержится в статье Roger Broughton. Biorhythmic variations in consciousness and psychological functions // Canadian Psychological Review 16 (1975), pp. 217–239.

36 P…46 K. L. Toh et al. An hPer2 phos-phorylation site mutation in familial advanced sleep phase syndrome // Science 291 (2001), pp. 1040–1043.


Cтволовые клетки кожи и мышц по-разному меняют биоритмы при старении
Возрастные изменения в стволовых клетках кожи и мышц мыши

Суточные циклы затрагивают не только общую активность организма млекопитающих, но и процессы внутри клеток, в том числе стволовых. с возрастом количество и работоспособность этих клеток снижается. Ученые из Испании и США …мыши при старении. Оказалось, что жизнь стволовых клеток продолжает подчиняться биоритмам, однако набор циклических процессов изменяется в зависимости от типа ткани и ее потребностей.07.09 ПОЛИНА ЛОСЕВАГЕНЕТИК

О теориях Гете (ВИКИ-16ру,12а,55нем!)  Хотя его литература больше интересовала, в естествознании[33] он написал несколько работ по морфологии и теории цвета, коллекционировал минералы геологии, собрав 17,800 образцов горных пород, в 1784 году написал свое эссе О граните, задумал книгу под названием Роман земли и открыл общую человеку и зверям кость черепа (ниже). Его близкие гомологии  натуралистов идеи преобразования и непрерывной метаморфозы живых существ, «transformisme» — трансмутации видов, как «analogie» Этьен Жоффруа Сент-Илер, использовал Чарльз Дарвин для доказательства общего происхождения и законов вариации.[34]

В области сравнительной анатомии животных Гёте принадлежит открытие межчелюстной кости у человека (1784, опубликована в 1820 году  с анатомическими работами в мемуаре «Вопросы морфологии», Гете (череп слона Ottoneum в Касселе, дал Самуил Томас фон Soemmerring), эту межчелюстную «кость Гете», после Broussonet (1779) и Вик д»Azyr (1780)[35], считал древних анатомов знающими ее и доказал ее существование у всех млекопитающих), в т.ч. что череп состоит из 3х2 (перед-зад, сенсо-моторных частей) слившихся позвонков, можно сравнить с его 3х2 стадий расширения-сжатия и дней Творения). Издание его сравнительной морфологии растений и животных, по физике (оптика и акустика), минералогии, геологии и метеорологии ввело сам термин «морфология», «Опыт о метаморфозе растений» (1790) проследил признаки сходства в устройстве различных органов растений. В элегии Distichons  стихотворение к „любовнице“ (Кристиане Вульпиус) его морфологические учения в концентрированном виде.[97] В 1790-е годы он начал и его исследования по теории цвета, до конца жизни, и Римские элегии, сборник откровенной эротической поэзии. В «К теории цвета» несогласие Гёте с Исааком Ньютоном, открывшим сложный состав белого света, считают историческим в области физиологии и психологии зрения.   Goethean науки …что я сделал как поэт…не горжусь… но, что в мой век я единственный человек, который знает истину цвета—… у меня сознание превосходства над многими.— Иоганн Эккерманразговоры с Гете

Светлый спектр, теории цветов. Гете заметил, что с призмой, цвет возникает со светло-темными краями, и спектром там, где они внахлест.
Во время своего итальянского путешествия Гете сформулировал теорию растительных метаморфоз,  архетип-первообраз растений- листок , – «сверху донизу растения все листья, Соединенные неразрывно с будущим…».[36] В 1790 году он опубликовал свою Метаморфозу растений.[37]  писал в истории моих ботанических исследований (1831): Постоянно меняющийся вид растительных форм, которым я следовал в течение многих лет, все больше пробуждает во мне понятие: формы растений, которые нас окружают, были не все созданы в определенный момент времени и в ]

Гете средства познания природы было наблюдение; вспомогательных средств, таких как микроскоп он стоял подозрительно:

„Человек сам по себе, поскольку он использует свои здоровые органы чувств, является величайшим и точнейшим физическим аппаратом, который может быть; и это и есть самое ужасное из neuern физики, что эксперименты отдельно как бы от людей и только из того, что показывают искусственные инструменты, природа и даже то, что может себе позволить, тем самым ограничить и хочу доказать.“

– Иоганн Вольфганг ГетеГоды Учения Вильгельма Мейстера.[280]

Он стремился познать природу в ее общей связи с включением человека. Абстракция, их начали использовать науку тогда, Гете рассматривал из-за связанного изоляции объектов от зрителя с недоверием. Быть процедура с современного точного естествознания, однако, не согласиться: „он […] имеет область своего непосредственного чувственного впечатления и непосредственном духовном созерцании не превышен в направлении абстрактной, математически подтверждает, ерунда, на время законности,“[281] представил физик Герман фон Гельмгольц 1853 праздник.

Гете занятости с природой науки многократно нашел вход в его уплотнения, так в кулак и в стихи метаморфоз растений и Gingo biloba. Гете всю свою жизнь была занята конце кулаком зарегистрирован для философа Альфреда Шмидта, как „последовательность слоев горных пород, этапы его познания природы“.[282]

Живую природу Гете представил себя в виде постоянно меняющихся понятиях. Так он пытался в ботанике в первую очередь, различных видов растений на общей основной форме, „Прарастение“, связано, все виды развились следует. Позже он обратил свое внимание на отдельные Растения и верил признать, что части цветка и плод представляют собой в конечном счете образом выстроена листья. Результаты своих наблюдений он опубликовал в Писании попытка метаморфоз растений объяснять (1790).[283] В анатомии удалось 1784 Гете, совместно с анатомии профессор Юстус Кристиан Лодер, к своей Великой радости (мнимой) открытие между челюстной кости у человеческого эмбриона (он не упустил, что кости в прошлом уже не раз были описаны).[284] между челюстной костью, до сих пор только у других млекопитающих, как известно, заживает у человека до рождения с окружающих костей верхней челюсти. Быть доказательства у человека временам считались важным показателем которого – по мнению многих ученых оспариваемые обучения родство с животными.

Его учение о цвете (появились 1810) Гете считал его основная работа естественно-научная и защищал в представленных тезисов упрямо против многочисленных критиков. В старости он сказал, что он einschätze значение этого завода выше, чем его уплотнение. С учением о цвете Гете представил себе тот против Исаака Ньютона, было доказано, что белый свет из огней разных цветов ставит вместе. Гете считал, напротив, могут из собственных наблюдений сделать вывод, «что свет-это неделимое единство и цветы из взаимодействия Светлого и Темного, света и тьмы возникали, хотя и через посредничество ‘dull’ среды». Так, например, появляюсь солнце красно, когда мутная дымка слой распространяется до нее, и она затеняет.[285]Уже времена Гете понял, однако, что эти явления также с теорией Ньютона позволяют объяснить. На Теории Цвета был в вашем ядре профессиональном мире скоро отклонен, но практиковал на современном и последующих художников, особенно Филипп Отто Рунге, большое влияние. Кроме того, оказалось, Гете вместе с тем как „Пионер естественнонаучной психологии цвета“. Сегодня как как Ньютон и Гете утверждает будет „частично правы и частично неправы“; оба исследователя были „примеры для различных типов экспериментальной работы в системе современного естествознания“.[286]

В геологии Гете изучал, прежде всего, со строением минераловколлекции, которые при своей смерти на 17.800 камни выросли. О знание Отдельных типов пород он хотел, чтобы общие идеи в материальную текстуру земли и земной обрести. Новые познания химических исследованийпреследовал он с большим интересом. В рамках своей компетенции для Йенского университета он основал первую кафедру химии в немецком вузе.

 

Кольорове коло, символізує людський розум і життя душі. Малюнок Гете, 1809

 

Goethe є міжнародним науковим скороченням імені ботанічного автора:
Перегляньте таксони, приписувані цьому автору, в International Plant Names Index (IPNI).

«Вчення про колір» (1810), заломленняхроматична аберація, самостійно пророблений для свого часу багато в чому новий нарис історії розвитку наукового уявлення про природу. Для природознавства характерне діалектичне уявлення про єдність рослинного й тваринного світу, подібність у будові черепа людини та тварин, створив т. з. хребетну теорію походження черепа, експериментально довів вплив середовища на будову й забарвлення квітів, запровадив науковий термін «морфологія» — вчення про форму («Про метаморфози рослин»1790«Вступ до порівняльної анатомії»1795). Гете — іноземний почесний член Петербурзької академії наук (1826)[9]. Був членом Геттінгенської академії наук. Его теории были частично основаны на его садоводство в Веймаре.[39] Барометр Гете использовал принцип Торричелли. По Гегелю, «в метеорологии; показания барометра его сильно заинтересовали… важно: главное, что он дает сравнительную таблицу барометрических показаний в течение всего месяца декабря 1822 году в Веймаре, Йене, Лондоне, Бостоне, Вене, Töpel… он утверждает, что вывел, что барометрические ступени изменяются в той же пропорции не только в каждой зоне, но и… на различных высотах над уровнем моря».[40]

В 1810 г. Гете, опубликовал свою теорию цветов, динамического взаимодействия света и тьмы через посредничество мутной среды.[41] в 1816, Шопенгауэр продолжал развивать свою теорию зрения и цвета на основе его; английский перевод Ч.Истлейк в 1840 году приняли в мире искусства,j.m.w Тернер,[42] и вдохновила философа Людвига Витгенштейна на его замечания по цвету. Гете был категорически против анализа Ньютонарационального описания, дав первое систематическое исследование физиологических эффектов цвета, и его замечания о влиянии противоположных цветов привели его к симметрии положений, цветовое колесо, цвета диаметрально противоположны друг другу…взаимно вызывают друг друга в глазу. (Гете, Теория цвета, 1810).[43] В этом, он предвидел Эвальд Херинг‘ы противник теории цвета (1872).[44]

Его метод в эссе эксперимент как посредник между субъектом и объектом (1772).[45]Рудольф Штайнер, представил как феноменологический, по теории познания подразумевается мир-концепция[46] и мировоззрение,[47] ,  интуицию как инструмент постижения био архетипа… Новалис как геолог и горный инженер, выразил мнение, что Гете был первым физиком своего времени, и эпохой истории физики, дав анализ света, метаморфоз растений и насекомых в сфере труда; и как древние может быть превзойден, не внутренним содержанием и силой, разнообразием и глубиной—как художник, образец. [48] «Фауст»,  римские элегии, и венецианские эпиграммы — секс.

В качестве „министра без портфеля[99] он решал ряд культурных и научных задач, надзор за строительством и веймарским придворным театром, Йенским университетом, призвав ряд видных профессоров, как Иоганн Готлиб ФихтеГеорг Вильгельм Фридрих ГегельФридрих Вильгельм Иосиф Шеллинг и Фридрих Шиллер, с развитием естественнонаучного факультета, его поддерживали естествоиспытатель Александр фон Гумбольдт, врач К.Hufeland и химик И.В.Деберейнер.[339] С 1859 года издания Чарльза Дарвина  «О происхождении видов» его единство измерений органических форм  праобраза стало провозвестником теории эволюции.[340] С 1883 по 1897  Рудольф Штейнер в естественно-научных трудах Гете понял целостный процесс Познания как альтернативу современному материалистически-механическому пониманию Природы,  гетеанизм его обоснования антропософии — Альтернативы механистической картины мира современного естествознания и технизации, в начале 20-го века у писателя Хьюстона Стюарта Чемберлена и с 1980-х годов в рамках Нью-Эйдж. По Карл Фридрих фон Вайцзеккер Гете не удалось „обратить естествознание к лучшему пониманию своего собственного существа  […]. Мы, современные физики являемся […] учениками Ньютона и Гете. Но мы знаем, что наука-это не абсолютная истина, а конкретный методический способ.“[341]

Переводы произведений Французских (ВольтерКорнельЖан РасинДидроде сталь), Англ. (ШекспирMacphersonлорд Байрон), Итальянский (Бенвенуто ЧеллиниManzoni), Испанским (Кальдерон) и Древнегреческим (ПиндарГомерСофоклЕврипид), из Библии вновь перевел песнь песней Соломона.[292] Против французского иноземного владычества Гете укрылся духовно в Ориенталистике с изучением Арабского и Персидского языков, читал Коран и стихи Персидского поэта Хафиза (Hafis) из перекомпиляции Divans 14 века[154]  в „творческую приподнятом настроении“, „повторной зрелости“. Понятия метаморфозыполярности и увеличения : Метаморфозы он понимал как постепенное изменение Формы в пределах, данных типом („Прарастение“, „Urtier“), непрерывный процесс одевания и Abstoßens (полярность), к повышению уровня жизни.[190]

В пантеизме и pietist выздоровления от тяжелой болезни в 1768-1770 годах [191]  Вернер Келлер резюмирует его предубеждения против христианства в трех пунктах: „символика Креста была для Гете Неприятна, учение о первородном грехе есть унижения творения, Обожествление Иисуса в Троице одно богохульство одного Бога.“[193]

Генрих Гейне называл Гете „великие народы […] в целом в Германии“.[194]  Его „мир благочестия“ (термин Гете годы учения Вильгельма мейстера) [196] до Великой бури и натискаОда «Прометей» нашел религиозное выражение[197] и лживые утешения своего Искупителя“.[198] второй куплет роль стихотворения „Я ничего не знаю Ärmer’s / Под воскресные дни’ когда вам боги“, то повышает себе promethei …Ода мятежному вызову Зевса, Прометей бросает  „Вот место я, forme людей / По моему образу и подобию, / род, который мне сразу будь, / страдать, плакать, / Наслаждаться и радоваться, / А не твое, / Как я.“ Он обратился против любой религии Откровения и личного Творца-Бога. Индивидуум должен найти в себе Божественное, а не внешнее откровение[199]  „Природы ни ядра, ни скорлупы / Все они одного рода“, -в поэме, тем не менее. Физик. с 1820, чем он подчеркивал, что природа указывая в форме в то же время свою сущность. Спиноза „не доказывает бытие Бога, бытие-это Бог“.[201] как пантеист в философской традиции Спинозы и как Polytheist в традициях классической древности.[203]„Мы Pantheisten природы испытующе, наказал многобожников, нравственно монотеистов.“– Максимы и размышления[204]Доротее Шлегель, Гете объясняет, что он „в естественной философии и атеист, в искусстве язычник и христианин“.[205] „поэтические исторические книги, с мудростью, но также и с ограниченными сроками глупости“.[206] в иконографии и традиции религий, включая Ислам и индуизм богатые источники для его поэтических символов и Allusionen; кулак и Западно-Восточный диван.[208]противно мне, как и Змеиный яд, / фурвьер: Курение табака, клопы, чеснок и крест.“– Венецианские Эпиграммы 66[210]

Ислам Гете повстречал с уважением, но не уповал[211] В ноты и трактаты для лучшего понимания Западно-Восточного Divans, Мухаммеда „мрачная религия чехол übergeworfen“; негативный образ женщины, вина и поэзии.[212]вся история церкви-это „мешанина из заблуждения и насилия“.[214] тем не менее, он видел в христианстве „порядок власти, которую он уважал и которую он хотел увидеть“.[215] но: „Кто владеет наукой и искусством, / не владеет и религией; кто те двое, / и есть религия.“[217] идея перерождения не чужда, вера в Бессмертие основанное не на религиозных, но и философских предпосылок, как Лейбница нерушимой концепции монады или Аристотеля энтелехия.[218] „если я до самого конца неутомимо действую, […] получу другую форму существования, что теперешний мой ум не способен вытерпеть“.[219]

Его мифы и orphische уплотнение отразили 5 штампов 1817 года в журнале морфологии, объединены под Заголовком праслова. Orphisch, его законы Жизни в облике Прарастения и первообраза (Urphänomenen), история моего Ботанического образования (1817), до 1824 следовали в тематической серии Для естествознания вообще и мысли в морфологии, геологии и минералогии, представление морфологии растений в форме элегии 1790 года для любовницы, контакт с лесоводом Г.Котта, в 1818 году Гете был членом Леопольдина, престижных научных обществ[166]